非小细胞肺癌药物靶点之ALK

全国肿瘤登记中心陈万青教授等于2016年1月25日在CA Cancer JClin杂志上发表了2015中国癌症统计数据。文中提到，男性中最普遍的5种癌症依次为：肺和支气管癌症、胃癌、食道癌、肝癌、结直肠癌，这些占到所有癌症病例的2/3。女性中最普遍的 5 种癌症依次为：乳腺癌、肺和支气管癌、胃癌、结直肠癌、食道癌，这些占到了所有癌症病例的60%。中国2015年约有4,292,000例癌症新发病例，2,814,000例癌症死亡，肺癌成为最常见癌症，也是癌症死亡的首要原因。我国非小细胞肺癌(NSCLC)患者约占肺癌病例总数的85%。

随着肺癌系列致癌驱动基因的相继确定，多项研究也证实靶向治疗药物可大大改善和延长携带相应驱动基因的NSCLC患者的预后和生存。间变性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphomakinase，ALK)是一种可逆型的酪氨酸激酶，其疗效已在临床实践中被证实。ALK阳性NSCLC的发生率为3%-7%，东西方无显著差异。中国人群腺癌ALK阳性率为5.1%。而我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%-42%。ALK阳性的非小细胞肺癌被认为是一种独立的分子亚型，与其他驱动基因互相排斥，相对应的靶向药物与EGFR分子亚型完全不同。

ALK靶向药发展

目前，上市的ALK靶向药有第一、二代。一代药物克唑替尼有显著疗效，但会产生耐药和控制不了脑转移。二代药物可以克服一代耐药问题，但二代也不可避免地出现耐药。第三代Lorlatinib对克唑替尼及第二代ALK抑制剂耐药的、发生中枢神经系统转移的NSCLC患者有疗效，目前处于NDA阶段。第四代TPX-0005目前处于临床二期阶段。克唑替尼耐药后，后续还有二代、三代的ALK抑制剂，最近发现三代ALK抑制剂Lorlatinib耐药后，患者如果是存在L1198F导致的耐药，可以重新用回克唑替尼。

上市药物介绍

1、克唑替尼(Crizotinib，赛可瑞)

克唑替尼是多靶点(ALK、MST1R、ROS、c-Met/HGFR)抑制剂，由辉瑞研发，首先于2011年8月26日获FDA批准上市，之后又获得PMDA、EMA、CFDA批准上市，首个上市的ALK激酶抑制剂。克唑替尼的适应症为用于ALK或ROS-1融合基因阳性的NSCLC患者的治疗。常见不良反应有视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、便秘、水肿、转氨酶升高及疲乏。需特别注意：肝毒性、间质性肺病/非感染性肺炎、QT 间期延长、心动过缓。克唑替尼是ALK融合基因阳性晚期NSCLC的一线标准治疗药物。

目前，国内仅有进口上市，仿制仅有正大天晴申请注册。克唑替尼2016年国内销量达1亿元人民币，全球销量5亿美元。国内结构专利于2024年到期。

2、色瑞替尼(Ceritinib，LDK378)

色瑞替尼是多靶点(ALK、ROS、IGF1R、INSR)抑制剂，由诺华研发，于2014年4月29日获FDA批准上市，之后于分别获得EMA、PMDA批准上市，是第二代ALK抑制剂。色瑞替尼适用于既往接受克唑替尼后病情进展或对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的治疗。常见不良反应有腹泻，恶心，转氨酶升高，呕吐，腹痛，疲劳，食欲减少，便秘。需特别注意：严重或持续的胃肠道毒性、肝毒性、间质性肺疾病/肺炎、QT间期延长、高血糖症、心动过缓。NCCN(2018.v4)指南推荐为一线治疗药物。

目前，国内还未上市，有进口1家和国产9家企业申请注册。国内结构专利2007年申请，处于实审阶段。色瑞替尼2016年全球销量9千万美元。

3、阿来替尼(Alectinib ，CH5424802)

阿来替尼是多靶点(ALK、RET)抑制剂，由日本中外制药株式会社(罗氏旗下)研发，于2014年7月4日获PMDA批准上市，后又获FDA、EMA批准上市，是第二代ALK抑制剂。阿来替尼适用于既往接受克唑替尼后病情进展或对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的晚期 NSCLC 患者的治疗。常见不良反应有疲劳，便秘、水肿、肌痛。需特别注意肝毒性、间质性肺病、心动过缓、重症肌痛和肌酸激酶(CPK)升高、胚胎毒性。NCCN(2018.v4)指南推荐为一线治疗药物。

目前，国内还未上市，仅有进口注册。国内结构专利于2030年到期。阿来替尼2016年全球销量1.4亿美元。NCCN指南推荐顺序中，阿来替尼排在了色瑞替尼之前，这也可能是阿来替尼销量大于色瑞替尼的原因之一。

4、Brigatinib(AP26113)

Brigatinib 是多靶点(ALK、ROS、IGF1R、EGFR、FLT3)抑制剂，由Ariad(武田的子公司)研发，于2017年4月28日获FDA批准上市，是第二代ALK抑制剂。用于既往接受克唑替尼后病情进展或对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的晚期 NSCLC 患者的治疗。常见不良反应有视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、便秘、水肿、转氨酶升高及疲乏。需特别注意肝毒性、间质性肺病/非感染性肺炎、QT 间期延长、心动过缓。NCCN(2018.v4)指南推荐为后续治疗药物。

目前，国内还未上市，也无企业注册。

在研药物

1、爱沙替尼 (Ensartinib，X-396)

爱沙替尼是单靶点(ALK)抑制剂，是第二代ALK抑制剂。最初由Xcovery研发，2014年授权给贝达药业。爱沙替尼国内外均有申报，国外NSCLC适应症开展三期临床，黑色素瘤开展二期临床；国内开展NSCLC三期临床。爱沙替尼可有效治疗脑转移。其对ALK突变，如T1151M、G1269A、L1196M、G120 2R和V1149M，均显示活性，对ALK阳性患者的总应答率达92%。最常见的药物相关的不良反应包括皮疹、恶心、呕吐和疲劳。

2、Entrectinib

Entrectinib是多靶点(ALK、ROS、NTRK3、TRKA、NTRK2)抑制剂，是第二代ALK抑制剂。它由意大利最大的医药研发机构Nerviano医药科学研发，后来在2013年被授予Ignyta公司独家代理权。NSCLC、结肠直肠癌和实体瘤正在进行二期临床试验，神经内分泌瘤正在一期临床试验。

3、Lorlatinib(PF-06463922)

Lorlatinib是多靶点(ALK、ROS)抑制剂，是第三代ALK抑制剂。它由辉瑞研发，适用于治疗ALK阳性和ROS1阳性晚期NSCLC，目前已经向FDA提交上市申请。FDA授予其突破性疗法和孤儿药地位。Lorlatinib独特的大环结构使其有更好的血脑屏障穿透能力，入脑效果较强，适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。研究发现Lorlatinib耐药后，患者如果是存在L1198F导致的耐药，可以重新用回克唑替尼。

目前，国内由辉瑞申请进口注册。

4、洛普替尼(TPX-0005、Ropotrectinib)

洛普替尼是多靶点(ALK、ROS、NTRK3、TRKA、NTRK2)抑制剂，是第四代ALK抑制剂。由TP Therapeutics研发，目前处于临床I/II期，用于治疗非小细胞肺癌和实体瘤。

目前，国内由TP Therapeutics和爱恩希(北京)医疗科技申请进口注册。

参考文献：

1、Wanqing Chen.Cancer Statistics in China, 2015.CA: A Cancer Journalfor Clinicians 2016

2、CSCO原发性肺癌诊疗指南(2018)

3、NCCN非小细胞肺癌指南(2018.v4)

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