非小细胞肺癌药物靶点之EGFR

全国肿瘤登记中心陈万青教授等于2016年1月25日在CA Cancer JClin杂志上发表了2015中国癌症统计数据。文中提到，男性中最普遍的5种癌症依次为：肺和支气管癌症、胃癌、食道癌、肝癌、结直肠癌，这些占到所有癌症病例的三分之二。女性中最普遍的 5 种癌症依次为：乳腺癌、肺和支气管癌、胃癌、结直肠癌、食道癌，这些占到了所有癌症病例的60%。中国2015年约有4,292,000例癌症新发病例，2,814,000例癌症死亡，肺癌成为最常见癌症，也是癌症死亡的首要原因。

我国非小细胞肺癌(NSCLC)患者约占肺癌病例总数的85%，其中约30%-40%会发生表皮生长因子受体(EGFR)突变。EGFR 突变主要包括4 种类型：外显子19缺失突变、外显子21点突变、外显子18点突变和外显子20插入突变。最常见的为外显子19缺失突变(19DEL)和外显子21点突变(21L858R)，均为EGFR-TKI的敏感性突变。20外显子的T790M突变与EGFR-TKI获得性耐药有关。EGFR-TKI是EGFR突变NSCLC患者一线治疗的标准治疗，因此，EGFR抑制剂的研发，是肺癌治疗的一个最大研究热点。

EGFR靶向药类别

目前，上市的EGFR靶向药有一、二、三代。第一代为可逆的靶向药物，第二代为不可逆的靶向药物。二代相比一代作用靶点更多，相对而言的副作用更大，更重要的是，一代出现耐药后，二代也不能克服耐药。第一、二代靶向药物虽然疗效显著，但多数患者都会在使用药物1-2年出现耐药性。EGFR抑制剂耐药的患者中，有50%的耐药与T790M突变有关。第三代EGFR靶向药物，能与EGFR敏感突变和T790M突变位点结合，抑制由于T790M突变引起的肿瘤耐药。但第三代靶向药也不可避免的产生耐药，其耐药原因为C797S耐药突变。第四代靶向药物可以解决第三代靶向药物耐药问题，但目前还没有上市药品，国内首个四代药物ES-072，正在临床一期，适应症包括存在EGFR T790M耐药突变，以及EGFR C797S耐药突变的患者。

上市药物介绍

1、吉非替尼(易瑞沙、Gefitinib)

吉非替尼由阿斯利康研发，靶向EGFR，最早于2002年获PMDA批准，之后也获得了FDA、EMA、CFDA批准，是首个上市的EGFR-TKI抑制剂。吉非替尼的适应症为单药适用于EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。最常见的药物不良反应有腹泻和皮肤反应(包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒)，一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。注意事项有间质性肺病、肝毒性、胃肠道穿孔、严重或持续腹泻、眼部疾病包括角膜炎、大疱性剥脱性皮肤病。

国内除进口外，只有齐鲁制药(海南)有限公司有批文，且已通过了一致性评价。吉非替尼2016年国内销量达12亿元，是国内EGFR销售额之最。目前，国内有25家企业正在申报仿制。

2、厄洛替尼(特罗凯、Erlotinib)

厄洛替尼由基因科技(Genentech，被罗氏收购)和安斯泰来研发，最早于2004年获FDA批准，之后也获得了EMA、FDA、CFDA批准，为第一代EGFR-TKI抑制剂。厄洛替尼单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的NSCLC。最常见的药物不良反应：皮疹和腹泻，大多数为 I/II 级，可控制的，无须干预治疗。注意事项：间质性肺病；腹泻、脱水、电解质失衡和肾衰；脑血管意外；血小板减少引起的微血管溶血性贫血；肝炎、肝衰竭；肝功能异常和肝损伤患者；大疱性或剥脱性皮肤改变；眼部疾病等。

厄洛替尼国内仅有进口，目前有30家企业正在申报仿制。厄洛替尼2016年国内销量达4亿元。吉非替尼在国内销量远超于厄洛替尼，而国外却相反。国内外销量差异的原因，除了吉非替尼在中国首先上市外，国内外指南推荐顺序也有差别。CSCO原发性肺癌诊疗指南(2018)：推荐一线治疗药物顺序为吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼、阿法替尼。NCCN(2018.v4)：推荐一线治疗药物顺序为厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼。

3、埃克替尼(凯美纳、Icotinib)

埃克替尼靶向EGFR，由贝达药业研发，于2011年6月7日获CFDA批准上市，为第一代EGFR-TKI抑制剂。埃克替尼单药适用于EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。适用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的NSCLC，既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗。最常见的药物不良反应：皮疹、腹泻和转氨酶升高，大多数为 I/II 级，一般见于服药后1-3周，通常是可逆性的，无须特殊处理，可自行消失。注意事项：间质性肺病、肝毒性、腹泻恶心呕吐。

埃克替尼是我国首个自主研发EGFR-TKI抑制剂，2016年国内销量达7亿元，虽不如吉非替尼，但远超厄洛替尼。

4、阿法替尼(吉泰瑞，Afatinib)

阿法替尼由勃林格殷格翰研发，最早于2013获FDA批准上市，之后也获得了EMA、PMDA、CFDA批准，为第二代EGFR-TKI抑制剂。阿法替尼用于具有EGFR外显子19缺失或外显子21(L858R)取代突变的NSCLC的一线治疗。最常见的药物不良反应：腹泻、皮疹、口腔炎、甲沟炎、皮肤干燥、食欲下降、瘙痒。注意事项：腹泻、大疱性剥脱性皮肤病、间质性肺病、肝毒性、角膜炎。

阿法替尼国内仅有进口，于2017年批准上市。目前有19家企业正在申报仿制。因二代药物副作用较之一代大，且无法解决一代药物耐药问题，目前对二代药物并不看好。

5、奥希替尼(泰瑞沙，Osimertinib，AZD9291)

奥希替尼是由阿斯利康研发，最早于于2015获FDA批准上市，之后也获得EMA、PMDA、CFDA批准上市，为第三代EGFR-TKI抑制剂。奥希替尼适用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。最常见的药物不良反应：腹泻、皮疹、皮肤干燥和指(趾)甲毒性。注意事项：T790M突变为阳性、间质性肺病、QTc间期延长、心肌收缩力改变。

AURA研究结果显示，其客观缓解率达66 %，超过6个月的疾病缓解78%，疾病控制率91%，无疾病进展生存期9.7月。中国亚组：客观缓解率达59.7%，缓解持续时间(超过3个月)89.9% ，疾病控制率88.2%。奥希替尼可克服一、二代使用后出现的T790M耐药，但奥希替尼在使用后一年会产生C797S突变耐药，目前还没有可克服奥希替尼耐药的药物上市。

奥希替尼国内仅有进口，于2017年批准上市。目前还没有企业申报仿制。

6、奥莫替尼(Olmutinib)

奥莫替尼于2016年获韩国食品药品安全部(MFDS)批准上市，为第三代EGFR-TKI抑制剂，用于治疗晚期或转移性T790M突变阳性NSCLC。该化合物最初由韩美制药研发，2015年11月再鼎医药获得中国地区(包括香港和澳门)的研发、生产及商业化权利。2016年5月再鼎医药向CFDA提交临床申请(1.1类化药)，研发代码为ZL-2303。有报道称，奥莫替尼在临床实验过程中导致两名患者因严重副作用死亡。

在研药物

参考文献：

1、Wanqing Chen.Cancer Statistics in China, 2015.CA: A Cancer Journalfor Clinicians 2016

2、CSCO原发性肺癌诊疗指南(2018)

3、NCCN非小细胞肺癌指南(2018.v4)

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