乳腺癌治疗药物研究进展（2018）

题记

乳腺癌，作为严重影响女性生存、生活的恶性肿瘤，被称之为女性的第一杀手；且近年来，无论是《Nature》、《Science》等权威杂志，亦或是每年的ASCO肿瘤大会，再或是全球各大跨国制药公司的药物研发管线，乳腺癌相关研究及其治疗药物的临床状态，都是绝对的关注热点；故而，乳腺癌的发病情况、临床指南、药物靶点、上市药物信息、临床在研药物信息，都是非常值得总结与学习的。

国家癌症中心发布数据(2018)

2018年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，此数据源于2017年全国肿瘤登记中心收集汇总的全国31省、市自治区肿瘤登记处2014年的恶性肿瘤登记资料，其中，女性方面恶性肿瘤发病首位即为乳腺癌。

据统计，发达国家和发展中国家女性乳腺癌发病率均排名第1，女性乳腺癌死亡率在发达国家排名第2，在发展中国家排名第15。我国东中部地区女性乳腺癌发病率排名第1，西部地区女性乳腺癌发病例数少于肺癌，但发病率仍排名第1。我国各地区乳腺癌死亡率普遍低于肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌等常见恶性肿瘤。东部地区乳腺癌负担较重，这与东部地区城镇化进程较快有关。城市居民生活方式的不断西化、肥胖率的普遍增高、生育率的相对降低都是导致城市地区乳腺癌发病率不断增高的危险因素。

图1  我国癌症发病率前5位

中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2017)

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，发布的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》(2017)中，清晰的给出了乳腺癌诊治的具体信息，如“乳腺癌筛查指南”、“常规乳腺X线检查和报告规范”...等等(见表1)，其中，与药物治疗相关的章节为“乳腺癌全身治疗指南”、“乳腺原位(内)癌治疗指南”、“HER-2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识”。

HER-2，是乳腺癌明确的预后指标和药物治疗效果的预测指标。作为第一个靶向抗HER-2的人源化单克隆抗体，曲妥珠单抗的问世改变了HER-2阳性乳腺癌患者的预后，影响了乳腺癌的诊治模式，是乳腺癌药物治疗的重要突破；针对曲妥珠单抗在乳腺癌方面的显著疗效，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会制定了相应的具体的化疗方案，见表2。

近年发展起来的重要靶点

乳腺癌，作为多基因参与、多步骤发生的恶性肿瘤，基因表达谱的不同使乳腺癌具有高度的异质性，即具有相同的病理类型和分期的患者对临床治疗会有不同的反应和预后，由于乳腺癌在分子通路上的异质性，目前已经发现了很多潜在的可干预的靶点来治疗乳腺癌，分子靶向治疗也因此而更多的被推广到临床。当前，相对比较火热的除了该方向的重要靶点HER-2外，CDK、PARP亦非常值得关注。

☆~HER-2

人类表皮生长因子受体(HER)，是一族具有酪氨酸激酶活性的高同源性蛋白质，包括HER-1 (EGFR)、2、3、4，跨膜分布在多种细胞表面。HER-2有多种配体，包括表皮生长因子(EGF)，肝素结合表皮生长因子，细胞转化生长因子-β (β-TGF)，双向调节因子(Amphiregulin)等。HER-2单体无活性，必须形成二聚体才能产生活化信号。当细胞用EGF处理后，HER-2和EGFR(表皮生长因子受体)在功能上相关，起反式激活作用。EGF与EGFR/HER-2异源二聚体结合较与EGFR同源二聚体结合具有更高的亲和力，且异源二聚体较同源二聚体对正常和肿瘤细胞都有更大的刺激生长活性。HER单体与相应配体结合后，导致各家族成员间通过磷酸化作用形成具有活性的同源二聚体或异源二聚体，随后级联激活HER-2基因的信号传导，包括ras-MAPK、p70/p85S6K-PIK 3、src和磷脂酶C-r等多种途径,从而对细胞骨架的重建、细胞运动、细胞间黏附、蛋白酶表达与激活产生多效性影响。

☆~CDK

细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclindependent kinase，CDK)，属于丝/苏氨酸蛋白激酶家族，是参与细胞周期调节的关键激酶。目前已报道有20个不同的CDK，它们都含有一段PSTAIRE的同源序列，并通过该序列与相应的调节亚基~细胞周期蛋白(cyclin)结合形成有活性的异源二聚体，参与转录、代谢、神经分化和发育等生理过程。

根据CDK功能的不同，可以将其主要分为两大类。一类CDK参与细胞周期调控，主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等。无外界信号刺激下，视网膜母细胞瘤蛋白(RB)与转录因子E2F结合并抑制其活性，抑制增殖，使细胞处于G0期。在外界有丝分裂信号刺激下，细胞进入G1期，cyclin D合成增加，与CDK4/6结合，使RB磷酸化，部分解除其对E2F的抑制，使周期进行所需蛋白cyclin E等表达增加。G1后期，cyclinE与CDK2结合，进一步磷酸化RB，E2F的活性被完全释放，细胞通过G1/S限制点，进入S期。此时，cyclin A取代cyclinE与CDK2结合，参与DNA复制。S后期，cyclin A与CDK1 形成复合物，细胞进入G2期。此时，cyclin B与CDK1结合，驱动有丝分裂进行，促进细胞通过M期，最终完成细胞的有丝分裂过程。

另一大类CDK参与转录调节，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。CDK7/cyclinH、CDK8/cyclin C、CDK9/cyclin T均通过调节RNA 聚合酶Ⅱ的磷酸化来调节转录。其中CDK7/cyclinH还组成CDK活化激酶(CDK activatingkinase，CAK)，调节CDK的活性。CDK9/cyclin T参与HIV的复制。CDK3/cyclin C可调节RB磷酸化，参与G0/G1 过渡，也能磷酸化活化复制因子1 (activatingtranscription factor 1，ATF1)，提高其水平。CDK10/cyclin M 通过磷酸化转录因子Ets来调节转录。肿瘤通常被认为是由一群增殖异常活跃的细胞所构成。在肿瘤细胞中，cyclin 过表达或过度活化、CDKI 活性被抑制、上游分裂信号持续激活等都会引起CDK的活性改变。CDK活性失调会直接或间接引起细胞增殖失控、基因组不稳定(DNA突变增加，染色体缺失等)和染色体不稳定(染色体数目变化)等，参与肿瘤的发生发展。由于CDK活性为细胞分裂所必需，而在肿瘤细胞中又常有CDK 活性增强，因此长期以来，CDK一直被认为是抗肿瘤及其他增殖失调疾病药物研发的较好靶点。

☆~PARP

PARP(聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶)，家族有18个亚型，其中PARP-1在该家族所占比例最大，发挥着90%以上的功能，包括介导DNA修复、消耗细胞能量池从而导致细胞机能障碍和坏死、促进炎症基因转录等。

PARP-1，是由1014个氨基酸残基组成、相对分子质量为116 ku的核酶，在DNA单链修复中发挥着主导作用。PARP-1作为DNA缺口的感受器，在DNA损伤后被激活，识别并结合到DNA断裂部位，减少重组发生并避免受损DNA受核酸外切酶的作用。在与DNA缺口结合后其催化活性随即提高10～500倍，通过自身的糖基化并形成同型二聚体来催化 NAD+分解为烟酰胺和ADP核糖。再以ADP核糖为底物，使核受体蛋白(主要是PARP自身) 聚ADP核糖化形成线状或直链的PARP-1-ADP核糖多聚物。这些电荷较多、位阻较大的多聚ADP核糖支链一方面可防止附近的DNA分子与损伤的DNA进行重组；另一方面能够降低PARP-1与DNA的亲和性，使PARP-1从DNA断裂处解离，然后引导DNA修复酶与DNA 缺口结合，对损伤部位进行修复。从DNA上解离下的PARP-1-ADP核糖多聚物被聚ADP核糖水解酶［Po-ly (ADP-ribose) glycohydrolase，PARG］裂解，裂解后的ADP核糖可重新用于烟酰胺合成NAD+ 。而PRAP-1在与ADP核糖多聚物脱离后，又重新被激活与DNA结合，如此反复循环进行DNA损伤的修复。

大分子代表性药物

☆曲妥珠单抗(trastuzumab，赫赛汀)

曲妥珠单抗，是一种人源化IgG1κ型单克隆抗体，用于治疗HER-2过表达的乳腺癌患者，由基因泰克(罗氏的子公司)研发，1998年9月获得美国FDA批准，2000年8月获得欧洲EMA批准，2001年4月获得日本PMDA批准，2002年9月获得中国CFDA批准上市，并由罗氏(美国的基因泰克，日本的中外制药)在美国、欧洲、日本和中国市场销售，商品名为Herceptin^®(60 mg、150 mg或440 mg)。近5年，赫赛汀的全球销售额稳定在70亿美元左右，奠定了开发赫赛汀的罗氏公司在研发治疗HER-2乳腺癌抗体药物的霸主地位，但随着曲妥珠单抗专利的逐步到期，生物类似药已相继上市。

☆帕妥珠单抗(pertuzumab)

Pertuzumab，是一种人源化单克隆抗体，其靶向于表皮生长因子受体2蛋白(HER-2)，通过抑制HER-2及其它HER家族成员之间的配体依赖性异二聚化作用，阻断细胞周期并诱导凋亡；由基因泰克(罗氏的子公司)研发，用于治疗HER-2阳性转移性乳腺癌，是继曲妥珠单抗之后的应用于临床的乳腺癌单克隆抗体，是第1个被称作HER二聚化抑制剂的单克隆抗体。2012年6月获得美国FDA批准，2013年3月获得欧洲EMA批准，2013年6月获得日本PMDA批准上市，由罗氏(美国的基因泰克，日本的中外制药)在美国、欧洲和日本市场销售，商品名为Perjeta^® (420 mg/14 mL)。

小分子代表性药物

☆~拉帕替尼

二甲苯磺酸拉帕替尼水合物，为一种口服小分子酪氨酸激酶受体抑制剂(TKIs)，其可与HER-2和EGFR的胞内三磷酸腺苷结构域结合抑制这两种受体的自磷酸化，从而抑制受体的激活并影响其下游如PI3K/AKT和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等信号通路的传递，进而影响基因转录、细胞增殖和凋亡；2007年3月获得美国FDA批准，2008年6月通过欧盟EMA批准，2009年4月获日本PMDA批准；起初，由葛兰素史克研发，以商品名为Tykerb^®登陆美国市场，后来随着诺华收购葛兰素史克抗肿瘤药物部门，现在由诺华负责上市销售。

☆~奥拉帕利

Olaparib，是一种新型的多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂, 可通过肿瘤DNA修复途径缺陷优先杀死癌细胞, 为抑制肿瘤的口服一线用药。该药适用于与BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌化疗后的单药治疗；其由阿斯利康(AZ)研发，2014年12月获欧洲EMA批准，2014年12月获美国FDA批准，2018年1月获日本PMDA批准上市，由阿斯利康上市销售，商品名为Lynparza^®；Lynparza^®为口服胶囊，每粒含有50 mg Olaparib，推荐剂量为每次400 mg，每日2次。

☆~帕布昔利布

帕布昔利布，批准与来曲唑联合用药，用于治疗绝经后女性患者的雌激素受体阳性(ER+)及人表皮生长因子受体阴性(HER-2)的晚期乳腺癌；其由辉瑞(Pfizer)研发，2015年2月获美国FDA批准上市，2016年11月获得欧洲EMA批准，2017年9月获日本PMDA批准上市，由辉瑞上市销售，商品名Ibrance^®；Ibrance^®为口服胶囊，每粒含75 mg，100 mg或125 mg 帕布昔利布，推荐起始剂量为每日1次，每次125 mg，与来曲唑联合使用，与餐同服，共21天，之后停止服药7天。

乳腺癌~上市药物汇总

首先，由上文所述可知，曲妥珠单抗为乳腺癌治疗过程中的绝对分水岭，在其上市之前，如阿那曲唑、多西他赛、吉西他滨、卡培他滨、依西美坦等，都是乳腺癌治疗领域的重要药物，再与临床常用的一些一线化疗药物组合，形成了当前最为传统常规的多组化疗方案；曲妥珠单抗上市后，凭借其相对优良的治疗特点，乳腺癌的治疗也随之而向前迈出了一大步；而随着近年来科研人员在药物靶点方面的努力投入，以及CDK、PARP等靶点相关药物的产出，乳腺癌的治疗更是得到了长足的发展；相关上市药物详情见下表。

☆~相应化药结构式如下：

乳腺癌~NDA状态候选药物

NDA状态的药物，对于任何领域来说，都是非常值得关注的。当前状态，对于乳腺癌治疗药物的研发，处于NDA状态的品种，共12个；这12个品种无论是在靶点分布上、还是研发公司的分布上，还是比较分散的；详情见表4。

☆~相应化药结构式如下：

乳腺癌~3期临床状态候选药物

乳腺癌3期临床在研候选药物，通过查询，共34个，其管线相当庞大，足以看出其当下的火热程度；详情见表5。 

参考：

1. 药渡数据.

2. Treatment of advanced HER2-positivebreast cancer: 2018 and beyond.

3. HER2-positive breast cancer: Currentand new therapeutic strategies.

4. The past, present and future of breastcancer research in China.

5. CDK4/6 inhibitors in breast cancertherapy: Current practice and future opportunities.

6. Discovery of novel CDK inhibitors viascaffold hopping from CAN508.

7. Emerging therapeutic modalities of PARPinhibitors in breast cancer.

8. The role of PARP inhibition intriple-negative breast cancer: Unraveling the wide spectrum of syntheticlethality.

9. PARP inhibitors: Clinical utility andpossibilities of overcoming resistance.

10. 国家癌症中心发布数据(2018).

11. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2017年版).

12. 靶向Her2的肿瘤治疗性抗体研究进展.

13. CDK抑制剂在抗肿瘤领域的研发进展.

14. PARP-1抑制剂研究进展.

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