2018年6月全球批准新药概况
1
莫西菌素(Moxidectin)
莫西菌素（Moxidectin）最初由惠氏（辉瑞子公司）和世界卫生组织（WHO）合作研发，后来授权给全球卫生药物开发（Medicines Developmentfor Global Health，MDGH），于2018年6月13日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，由MDGH上市销售，商品名为Moxidectin®。Moxidectin®被批准用于治疗年龄在12岁及以上患者的盘尾丝虫病（河盲症）[1]。本品曾于上世纪90年代作为兽药使用，用于狗、牛、马、绵羊等动物的抗寄生虫病的治疗，这次批准是这是莫西菌素在人体上的首次应用[2]。
盘尾丝虫病多发生在撒哈拉以南的非洲、阿拉伯半岛以及美洲的部分地区。目前有仅2亿人患有这种疾病，超过99％的感染者在撒哈拉以南非洲的约30个国家。可能是由于热带病的发病人群及地域的局限性，目前国内外对盘尾丝虫病的在研药物比较贫瘠[2]。
莫西菌素对盘尾丝虫（O.volvulus）的作用机制尚不清楚，可能与其它米贝霉素类大环内酯化合物如伊维菌素一样，通过与谷氨酸门控氯离子通道（GluCl）、γ-氨基丁酸（GABA）受体或ATP结合盒式转运蛋白结合，导致渗透性增加，继而引起氯离子内流增加，带负电荷Cl-引起神经元休止电位超极化，使正常的动作电位不能释放，进而影响寄生虫的所有阶段的运动性，导致虫体麻痹死亡。
莫西菌素片治疗盘尾丝虫病的临床安全性和有效性的评估基于两项对O. volvulus患者的随机、双盲、阳性对照试验：一项是三期临床试验（试验1，NCT00790998），另一项是二期临床试验（试验2，NCT 00300768）。通过分析皮肤中微丝蚴的密度发现，莫西菌素比伊维菌素具有显著优势。上述两项临床试验验中没有任何一名患者因为不良反应退出试验。莫西菌素治疗常见的不良反应包括与Mazotti反应相关的全身、眼科不良反应或实验室异常，这些不良反应是由于过敏性或炎症宿主对于微丝蚴死亡的反应，患者的微丝蚴越严重，不良反应发生的可能性越大[3]。
莫西菌素是米尔贝霉素大环内酯化合物家族的第二代杀菌剂，而且比上一代抗寄生虫药物伊维菌素有效，它虽不能有效杀死成虫，但它会抑制O.volvulus成虫的微丝蚴释放。成为盘尾丝虫病患者的又一选择，这也是人类抗寄生虫疾病战争的又一胜利。莫西霉素的化合物专利US4916154A已经过期，而且其上一代药物依维菌素已经在许多疾病领域展示出非凡潜力，因此我们期待着莫西菌素在抗寄生虫病领域的巨大突破。老药新用，也许是近代制药行业的一条蹊径。
参考文献：
[1]药渡数据：
https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN9712.html(accessed June 2018)
[2]FDA Database.
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2018/210867Orig1s000MicroR.pdf (accessedJune 2018)
[3]FDA Database.
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210867lbl.pdf (accessedJune 2018)
2
Plazomicin sulfate
Plazomicin是一种新型的半合成的西索米星（Sisomicin）氨基糖苷类衍生物，最初是由Ionis制药研发，2006年1月授权给Achaogen，该药于2018年6月25日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，由Achaogen在美国上市销售，商品名为Zemdri®，获批用于治疗18岁及以上患有包括肾盂肾炎在内的复杂性尿路感染（cUTI）[4]。
从20世纪40年代青霉素开始应用至今，人类的新药研发从未停止与耐药微生物的角逐。近年来，不断出现各类“超级细菌”的病历，严重威胁人类健康。英国政府曾报道，全球大约有5000万人死于耐药菌感染[5]。美国仅1年就花费大约350亿美元用于耐药菌感染的治疗[6]。为了将耐药菌阻挡在封锁线之外，人类对新抗菌药物需求更加迫切。
Plazomicin是新一代氨基糖苷类抗生素，通过与细菌30S核糖体亚基结合并干扰蛋白质合成中的关键步骤而发挥作用，杀菌作用呈现浓度依赖性。因其含有结构修饰，能避免氨基糖苷类抗生素钝化酶（AMEs）包括乙酰转移酶（AAC），磷酸转移酶（APH）和核苷酸转移酶（ANT）破坏而失去活性。
Plazomicin的获批主要基于一项多中心、双盲、非劣效性试验（NCT02486627），其达到了FDA预设的对复杂性尿路感染（cUTI）患者临床研究（EPIC）中非劣效于美罗培南的试验目标，即与美罗培南组相比，接受Plazomicin治疗的患者第5天复合治愈率88.0% vs. 91.4%（95% CI：-10.0, 3.1）表明统计学非劣势；TOC（疗效判定时）复合治愈率81.7% vs. 70.1%（95% CI：2.7, 20.3）表明统计学优势。在微生物学上意图治疗群体（mMITT）中基线尿路病原体在TOC时的微生物根除率较美罗培南更高89.4% vs. 75.5%（95% CI：6.2, 21.5）。在菌血症患者亚组中， TOC时Plazomicin较美罗培南表现出良好的复合治愈率72.0% vs. 56.5%（95% CI: -13.7, 41.9)[7]。
Plazomicin作为新一代氨基糖苷类药物，可避免多种氨基糖苷类抗生素钝化酶（AMEs）对其修饰而保持活性。截止2018年6月，其仅在美国获批上市，为复杂性尿路感染患者提供了新的选择。
参考文献：
[4] 药渡数据
https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0850.html(accessedJune 2018)
[5]Davies SC; Fowler T; Watson J, et al. TheLancet, 2013, 381(9878), 1606-1609.
[6]Solomon SL; Oliver KB, American FamilyPhysician, 2014, 89(12), 938-941.
[7]FDA Database.
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210303Orig1s000lbl.pdf (accessedJune 2018)
3
大麻二酚（Cannabidiol）
大麻二酚（Cannabidiol，CBD）于2018年6月25日在美国批准上市，是首个获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的含纯化大麻提取物的新药。大麻二酚由GW制药上市销售，商品名为Epidiolex®，被批准用于两岁及以上的患者的Lennox-Gastaut综合征（Lennox-Gastaut Syndrome，LGS）和Dravet综合征（Dravet syndrome，DS）引起的癫痫发作辅助治疗。大麻二酚在人体内发挥抗惊厥作用的确切机制尚不清楚。但大麻二酚显示出具有镇痛、抗惊厥、肌肉松弛、抗焦虑、神经保护、抗氧化和抗精神病的活性[8]。
Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征是两类罕见的癫痫疾病。Lennox-Gastaut综合征是一种与年龄有关的隐源性或症状性全身性癫痫综合征，可以由许多病症引起，包括脑畸形、严重的头部损伤、中枢神经系统感染和遗传性神经变性或代谢病症。大多数患有LGS的儿童会出现一定程度的智力障碍，以及发育迟缓和异常行为。Dravet综合征又称婴儿严重肌阵挛性癫痫（(severe myoclonic epilepsy in infarlcy，SMEI）是一种严重的婴儿发病和高度治疗抵抗的癫痫性脑病，常与SCN1A钠通道的基因突变有关。总体发病率约为1/20000-40000，男：女约为2：1，约占小儿各型肌阵挛性癫痫的29.5%，占3岁以内婴幼儿童癫痫的7%。Dravet综合征具有发病年龄早，发作类型多样，智能损害严重，药物治疗效果差等特点。此外，大多数人将发展中度至严重的智力和发育障碍，并需要终身监督和照顾[9]。
大麻二酚治疗Lennox–Gastaut综合征的临床安全性和有效性的评估基于两项随机、双盲、对照试验。在14周治疗期间，大麻二酚组有更显著的癫痫发作中位数减少（44% vs. 22%,p=0.0135），达到了该研究的主要终点。另外，患者对加入大麻二酚治疗的耐受性较好，安全性也与报道的结果一致，多数不良事件为轻或中度[10]。
大麻二酚治疗Dravet综合征的临床安全性和有效性的评估基于一项随机、双盲、安慰剂对照试验。患者观察4周后使用14周大麻二酚或安慰剂，结果大麻二酚组患者发病次数从每月12.4次降到5.9次，安慰剂组从每月14.9次降到14.1次。43%的大麻二酚组患者发病次数减半，而安慰剂组只有17%患者发病次数减半。另有5%患者使用大麻二酚后癫痫消失，而安慰剂组没有[10]。
大麻二酚是首款获FDA批准上市的含纯化大麻提取物的新药，用于辅助治疗两类罕见的癫痫疾病Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征。该药除了给 Lennox-Gastaut 综合征患者带来又一款重要治疗方案外，给 Dravet 综合征患者带来了首款获批新药，将对他们的情况带来重要且急需的改善[11]。
参考文献：
[8]药渡数据:
https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0763.html (accessedJune 2018)
[9]GW Pharmaceuticals 官方网站:
https://www.gwpharm.com/about-us/news/gw-pharmaceuticals-and-its-us-subsidiary-greenwich-biosciences-completes-rolling-new (accessedJune 2018)
[10]FDA Database.
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210365lbl.pdf(accessedJune 2018)
[11]FDA approves first drug comprised of an active ingredient derived frommarijuana to treat rare, severe forms of epilepsy:
https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm611046.htm(accessedJune 2018)
4
Encorafenib、Binimetinib
2018年6月27日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Array BioPharma提交的联合应用Encorafenib和Binimetinib治疗BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤的上市申请。Encorafenib是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶BRAF抑制剂，Binimetinib是一种促分裂原活化蛋白激酶激酶MEK1/2抑制剂，BRAF和MEK是调控MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的关键蛋白激酶，这些激酶均可以通过不同的分子信号激活，再依次通过磷酸化将上游信号传递至下游应答分子，最终将细胞外的刺激信号传导至细胞及核内，从而引起细胞发生增殖、分化、转化及凋亡等生物学反应[12]。
黑色素瘤，又称为恶性黑色素瘤，是来源于黑色素细胞的一类恶性肿瘤。近年来已成为所有恶性肿瘤中发病率增长最快的肿瘤，年增长率为3%-5%。据Globaldata黑色素瘤疾病报告统计，2016年全球黑色素瘤市场容量为83.80亿美元，预估2023年市场容量将达到412.64亿美元，年复合增长率为42.3%。我国黑色素瘤的发病率较低，但近年来呈现快速增长趋势，每年新发病例约2万人，死亡率也呈逐年快速上升的趋势。近年来，晚期黑色素瘤的治疗取得了突破性进展，除传统化疗方法，免疫疗法和靶向治疗是目前的治疗热点方向。表1列出了目前治疗黑色素瘤的已经上市的免疫疗法和靶向疗法的药物。
此次Encorafenib联合Binimetinib靶向组合疗法的获批是基于一项关键的临床三期试验数据（COLUMBUS; NCT01909453），旨在评估Encorafenib+Binimetinib联合用药治疗BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤与单一用药维罗非尼或Encorafenib的疗效性与安全性。结果显示，Encorafenib+Binimetinib组合的无进展生存期（PFS）在统计学上有显著改善。Encorafenib+Binimetinib组、Encorafenib单药组和维罗非尼单药组的PFS对比，中位无进展生存期（mPFS）分别为14.9个月、9.6个月和7.3个月[13]。
在美国NCCN黑色素瘤诊疗指南中，针对BRAF V600突变的一线靶向药物，在临床使用中以联合用药为主，包括Trametinib（达拉非尼）和Trametinib（曲美替尼）联用，Vemurafenib（维罗非尼）和Cobimetinib（可美替尼）联用。此次Encorafenib+Binimetinib组合治疗的获批，为BRAF突变的黑色素瘤患者提供了一个新的治疗选择。该组合疗法目前也正在开展与西妥昔单抗（Cetuximab）联用治疗转移性结直肠癌的临床三期研究，此临床试验尚未完成，但是ArrayBioPharma官网已于2017年9月披露了部分结果，其联合用药的客观缓解率（ORR）为41％。
参考文献：
[12]药渡数据:
https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0662.html
https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0663.html (accessedJune 2018)
[13]Reinhard D; Paolo A A; Helen J G, et al. LancetOncology. 2018, 19(5), 603-615
5
达诺瑞韦钠（Danoprevir sodium）
达诺瑞韦钠（Danoprevirsodium，又名丹诺瑞韦钠）于2018年6月8日获中国药品监督管理局批准上市，由歌礼药业上市销售，商品名为戈诺卫®。达诺瑞韦钠是HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，戈诺卫®获批与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联用治疗丙肝。该化合物最初由InterMune和Array BioPharma联合开发，2006年被授权给罗氏。2010年InterMune将达诺瑞韦钠的全球开发和商业化权利出售给罗氏，2013年罗氏将中国的研发权授权给歌礼，2014年InterMune被罗氏收购[14]。
Array BioPharma和InterMune在WO2005037214中首次披露达诺瑞韦钠，虽然没有特别要求保护的化合物，但达诺瑞韦钠被马库什结构所覆盖，例如化合物AR00334191（第178页）。 在美国，WO2005037214已被授予US07491794，专利通过US154延长了专利期后于2025年11月到期。在中国，WO2005037214已被授予CN102020697，专利权到期日2024年10月。罗氏随后提交了一些与达诺瑞韦钠制备有关的申请：WO2008128921，WO2009080542，WO2009124853和WO2010015545。
丙型肝炎是一个公共卫生问题，据世界卫生组织估计，有1.15亿人慢性感染HCV，每年有300万至400万新感染者，是一个非常大的市场，大约75％的病例未能及时诊断及治疗而演变成慢性病状[15]。HCV疫苗的开发受到若干挑战的阻碍，包括病毒的变异性和不完全的天然免疫，尽管进行了数十年的研究，疫苗的开发尚未成功。达诺瑞韦钠作为无干扰素治疗并由中国公司在中国推向市场，歌礼在中国营销产品方面与其他公司相比具有优势。但是，该药目前仅在中国获得批准，罗氏于2017年4月停止在远东以外的开发。百时美施贵宝的Daklinza®和Sunvepra®的组合用药是第一个在中国获得批准的全口服无干扰素治疗方案，其他产品包括中国的HCV快速通道，包括吉利德的Harvoni®和艾伯维的Viekira Pak®; 吉利德预计将在2018到2019年开始在中国推出其产品。达诺瑞韦钠的销售未来会面临诸多挑战。
参考文献：
[14]药渡数据:
https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0976.html (accessedJune 2018)
[15]World health organization: http://www.who.int/hepatitis/publications/hepatitis-c-guidelines-2016/en/ (accessed June 2018)