在临床中应用的那些脂质体技术

利用脂质体作为药物传递载体的设想最初由Alec Bangham于1961年提出。在1970年代早期，脂质体就已经是纳米医学领域研究和临床应用不可或缺的一部分。脂质体由磷脂组成，磷脂由亲水的头部与亲脂的尾部组成，由于范德华力作用，自身形成脂质双层球，脂质体外部是亲水部分，里面是水核，中间夹层为亲脂性部分。亲水药物可以在水核中存在，而脂溶性药物则可以出现在由磷脂尾部组成的脂质夹层中。利用脂质体作为药物载体具有两个重要优点：良好的生物相容性和生物降解性，这也是脂质体最重要的特征，除此之外，脂质体还可以增加载体药物的溶解度、降低药物的毒性，改性的脂质体也可以具有靶向性。

图1 各种类型的脂质体组成成分

（来源于参考资料2）

脂质体技术的类型介绍隐形脂质体

最初发展的脂质体在血液循环中的半衰期较短、稳定性较差，其应用受到限制。经过多年发展，采用聚乙二醇2000（PEG）修饰的脂质体受到人们关注，由于经PEG修饰后的脂质体表面亲水性增加，降低了其与吞噬细胞的亲和性，因而能逃避网状内皮系统的识别而减少对脂质体的捕获，故又称为隐形脂质体。隐形脂质体有诸多优点，它可以减少免疫原性与抗原性的发生，这对极易产生免疫反应的大分子药物研发中有广泛的用途；它也会影响到药物的理化性质，减少肝脏清除率、延长药物半衰期，从而减少病人的应用剂量与使用频率；同时在保证药效的情况下减少药物的不良反应。

应用这种技术的一个著名例子就是Doxil®，该药由美国Sequus公司研发，是首个由美国FDA批准上市的脂质体药物，也是首个纳米药物。Doxil与多柔比星比较，Doxil的药物分布体积要低得多；Doxil的清除率是0.1L/h，而多柔比星为45L/h，Doxil的半衰期大大延长了；Doxil由于有脂质体外壳的隔离，使得阿霉素不易被心肌细胞吸收，从而减少了心脏毒性。

非PEG脂质体

PEG脂质体虽然有着优良的性能，但随着研究的深入，该类脂质体也暴露出诸多问题，最主要的问题集中在以下方面：1.由于PEG带着长长的脂肪链，阻碍靶细胞对脂质体的摄取，同时PEG与脂质体连接很稳定，导致其不易降解；2.PEG会妨碍携带有基因、蛋白质类药物pH敏感型脂质体（PSL）与溶酶体融合，使得药效难以发挥；3.重复注射PEG脂质体会诱发加速血液清除现象，从而降低治疗效果。为了解决上述问题，于是人们发展了非PEG脂质体技术。

非PEG脂质体技术只是一个统称，该技术包含的内容非常广泛，该类脂质体不含有PEG成分，却可以起到与PEG脂质体类似或者更优良的效果。目前，较为成熟的非PEG脂质体为 Myocet®，由Elan Pharmaceuticals公司研发，该脂质体是由卵磷脂酰胆碱（EPC）和胆固醇以及含水核心组成，并携带有阿霉素，用于治疗乳腺癌等疾病。

DepoFoam脂质体

DepoFoam脂质体技术由Pacira Pharmaceuticals公司研发，作为一种缓释药物传递系统是多种上市药物的核心技术。DepoFoam是一种多囊脂质体，由多个微小的球状颗粒组成，颗粒内部由水性腔组成，将药物封装在内部，使其在期望的时间内释放。每个腔室通过脂质膜与相邻腔室隔开，这使得DepoFoam具有类似足球的形状。该技术已经发展了十多年之久，有一套成熟的工艺满足多种药物的制剂需求，不仅可以用来传递小分子，也可以用于多肽、蛋白质、反义寡核苷酸、DNA等多种普通脂质体难以传递的药物。

图2 DepoFoam脂质体（来源于参考资料5）

Exparel是利用DepoFoam脂质体技术生产的药物，是一种布比卡因脂质体注射剂，用于控制外科手术疼痛及减少或消除术后局部疼痛。Exparel与盐酸布比卡因注射剂相比，减少13.6%的疼痛，减少78%阿片类药物的使用量。

溶血性热敏脂质体（LTSL）

肿瘤组织存在增强和滞留效应，脂质体可选择性地蓄积在肿瘤区域。在正常体温下，脂质体膜呈致密的胶晶态，故其内包埋的药物很难扩散出来。将靶组织加热至40°C或更高时，脂质体膜即从胶晶态过渡到液晶态，膜的流动性增大，对水和药物的通透性成倍增长，脂质体所载的药物迅速扩散到靶器官中，在靶部位形成较高的药物浓度。

图3 LTSL的药物释放（来源于参考资料6）

ThermoDox是利用该技术生产的药物，目前正处于临床III研究中。与阿霉素相比，该药在肿瘤中的富集浓度是阿霉素的25倍，是携带阿霉素的普通脂质体的5倍，显著提高了药物在肿瘤中的浓度，同时也减少了药物的不良反应。在治疗效果方面，ThermoDox使患者总生存期（OS）提高了2.1年。

总结

脂质体作为一种近年来发展的药物传递系统，不仅在小分子领域用途广泛，同时也在多肽、蛋白质、DNA等药物青睐的传递方式，解决了大分子药物及核酸药物的难以在体内传递，顺利到达靶组织的难题。由于脂质体具有良好的降解性、耐受性等优点，同时也具有传统药剂不具备的优势，相信将来会有更多的脂质体进入临床应用之中。

参考资料：

1. Liposomal Formulations in Clinical Use: An Updated Review

2. New Developments in Liposomal Drug Delivery

3. Pharmaceutical liposomal drug delivery: a review of new delivery systems and a look at the regulatory landscape

4. Application of Various Types of Liposomes in Drug Delivery Systems

5. https://www.pacira.com

6. http://celsion.com

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