膀胱过动症治疗药物动态跟踪

膀胱过度活动症(Overactive Bladder，OAB)被国际尿控学会定义为一种以尿急为特征的症候群，常伴有尿频和夜尿症状，伴或者不伴有急迫性尿失禁，没有尿路感染或其他明确的病理改变。膀胱过动症在尿动力学上表现为逼尿肌过度活动，也可为其它形式的尿道——膀胱功能障碍^[1]。

口服药物是膀胱过动症最基本的治疗手段。常见药物包括M受体拮抗剂和α受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、前列腺素合成抑制剂、镇静、抗焦虑类药物。近年来新兴的药物如肾上腺素受体阻滞剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、速激肽、痛敏肽、β3肾上腺素受体激动剂等。

目前用于治疗膀胱过动症的全球上市的主要药物包括6个抗胆碱药物：奥昔布宁、托特罗定、非索罗定、达非那新、索利那新、曲司氯铵以及1个β3肾上腺素受体激动剂米拉贝隆。

1抗胆碱能药

膀胱过动症主要与膀胱充盈过程中膀胱逼尿肌不自主收缩有密切关系，若能抑制逼尿肌收缩即可缓解膀胱过动症症状，而这种收缩主要通过激动逼尿肌上分布的M受体介导。M受体广泛分布于副交感神经节后纤维支配的效应器细胞上，如膀胱逼尿肌。近年来发现，M受体分为M1-M5共5个亚型，在膀胱逼尿肌主要分布为M2 (67%)和M3 (33%)二种亚型，M2受体的密度虽远大于M3受体，而在功能上M3受体更为重要，它介导膀胱的直接收缩^[2]。

奥昔布宁速释放型是首个用于治疗膀胱过动症的药物，通过抗胆碱作用，放松膀胱逼尿肌，减少逼尿肌不自主收缩，增加膀胱容量，降低急迫性尿失禁次数。但因为奥昔布宁在集体摄入后快速吸收，半衰期2-3小时，这种短暂的半衰期迫使需要频繁给药^[3]，降低了患者的依从性。因此开发奥昔布宁缓释剂型，其疗效及耐受性均优于快速释放型。

托特罗定是治疗膀胱过动症的一线药物，是目前临床应用最广，专门治疗膀胱过动症而研发的药物。托特罗定是一种竞争性抗毒蕈碱药物，对膀胱逼尿肌具有高选择性，能同时阻断M2和M3受体与乙酰胆碱的结合，从而抑制剂逼尿肌不自主收缩，调节膀胱容量，改善膀胱功能，缓解膀胱过动症患者尿频、尿急。托特罗定服用方法根据剂型有所不同，速效型2 mg，每日2次口服；缓释型4 mg，每日1次口服。

琥珀酸索利那新为新一代选择性M受体拮抗剂，为膀胱过动症治疗的一线用药。索利那新对平滑肌上的M3受体有高选择性，通过拮抗M受体抑制膀胱逼尿肌的非自主性收缩，且不影响其主动收缩，从而改善膀胱逼尿肌在储尿期稳定性。索利那新经过肝脏代谢，半衰期45-68小时，鉴于代谢特征，年老体弱的患者可以隔日口服。常用剂量5-10 mg/d^[2]。

其他抗胆碱能药物如非索罗定，常用口服剂量为每日4 mg或者8 mg，由于药物本身代谢迅速及低亲脂性，所以对认知的影响方面很小，但是口干的发生率高。曲司氯胺常用的剂型有速释型和缓释型，常用剂量为速释型20 mg，每日2次口服，或者缓释胶囊60mg，每日1次口服。达非那新为高选择性M3受体拮抗剂，常用口服剂量为每日7.5 mg或者15.0 mg。丙哌唯林既有非选择性抗毒蕈碱样作用，也具有钙通道阻滞作用，常用剂量为速释型15 mg，每日2次口服，缓释型30mg，每日1次口服^[2]。

2肾上腺素受体阻滞剂

通过研究发现，膀胱颈、后尿道、前列腺的平滑肌出分布着丰富的α1受体，通过阻断α1受体兴奋性，缓解平滑肌收缩，降低尿道及膀胱张力，改善尿频、尿急症状。α受体阻滞剂可通过降低前列腺及膀胱颈部的平滑肌张力，减少膀胱出口阻力，从而改善排尿期的尿流中断、尿流变细、排尿踌躇、排尿困难等症状^[2]。

国内学者应用盐酸坦洛新治疗膀胱过动症患者，发现该药对改善患者的排尿情况与托特罗定相当，可以作为治疗膀胱过动症的治疗药物或合用药物。α受体阻滞剂在膀胱过动症伴有膀胱出口梗阻时应用更多。

3A型肉毒毒素(Botulinum toxin，BTX)

肉毒毒素根据毒素抗原性的不同，分为A-G七个型，目前研究最多的是BTX-A。膀胱逼尿肌内注射肉毒杆菌素能有效增加膀胱容量，改善膀胱过动症症状，提高患者生活质量^[4]。膀胱内注射肉毒素A是治疗膀胱过动症的有效方法。

4β3肾上腺素受体(Beta3 adrenergic receptor，β3-AR)激动剂

β3-AR是调节人膀胱逼尿肌舒张最重要的因素，表达于人膀胱的逼尿肌、间质细胞和尿路上皮多种组织。β3-AR激动剂主要是通过抑制机械敏感的传入神经活动，尤其抑制与膀胱微小收缩相关的δ-纤维，来调节储尿期的自主收缩，增加膀胱顺应性和延迟排尿反射^[5]，且不会影响排尿期的压力和残余尿量。

米拉贝隆是第一个用于治疗膀胱过动症的β3-AR激动剂。在美国和加拿大米拉贝隆推荐初始计量为每日25 mg，日本推荐剂量增至每日50 mg。目前我国尚无明确临床研究表明米拉贝隆治疗膀胱过动症的最适剂量。

膀胱过动症目前研发热点主要集中β3-AR靶点。用于治疗膀胱过动症的β3-AR激动剂临床在研药物共计6个，其中正在进行中的药物有2个，分别为处于临床III期的Urovant Sciences公司推进的RVT-901以及处于临床II期由葛兰素史克公司研发，除用于治疗膀胱过动症之外，还开展临床II期试验用于治疗肠易激综合征及II型糖尿病。并于2011年AltheRx获得该药的研发权利。

TRK-380由东丽公司研发，曾处于临床I期阶段，用于治疗膀胱过动症，目前无最新研究进展公布。2008年与大鹏制药签订合作协议，但该协议于2012年终止。

其余的三个药物Kissei公司研发的Ritobegron、杏林制药研发的N-5984和田边三菱制药公司研发的MN-246目前处于不同阶段临床试验终止状态。

参考文献

[1]源于《膀胱过度活动症诊断治疗指南》

[2]高红英，吴玉斌，膀胱过度活动症诊治进展.中国实用儿科杂志，2016,31(5) :379-385.

[3]Jayarajan, J., Radomski, S.B. Pharmacotherapy of overactive bladder in adults:a review of efficacy, tolerability, and quality of life. Res Rep Urol, 2013,6:1-16.

[4]Henriet, B., Roumegurer, T., Botulinum toxin injection for refractorynon-neurogenic overactive bladder. Systematic review. Rev Med Brux, 2015,36(1):29-37.

[5]Aizawa, N., Homma, Y., Igawa, Y. Effects of mirabegron, a novel β3-adrenoceptoragonist, on primary bladder afferent activity and bladder microcontractions inrats compared with the effects of oxybutynin. Eur Urol, 2012, 62(6):1165-1173.

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