重磅发现之三：“替尼”类新药(上)
说起“替尼”类新药,作为靶向抗肿瘤药物的开山鼻祖伊马替尼是不得不提的,其研发的成功直接打开了以激酶为抗肿瘤靶标开发癌症靶向治疗药物的大门。肿瘤药物的研发经过烷化试剂、金属铂络合物、天然产物提取物、抗代谢类药物至小分子靶向药物的迭代，小分子靶向药物“替尼”类新药到目前为止已经有近40种成功上市，它们的成功拉开了小分子靶向药物治疗癌症的时代序幕。作为当前治疗肿瘤最主流、最重要的两大类药之一的“替尼”类药物，其药物分子实体的发现又经历了哪些不为人知的历程呢。
俗话说得好,没有无缘无故的爱,也没有无缘无故的恨,当然也不会有无缘无故的“替尼”类药物分子的发现。首先,是长达30年的基础研究（当然，基础研究并不是专门为了伊马替尼而研究的，但是基础研究为伊马替尼的发现提供了实际的科学基础）。
1960年，Nowell首先发现慢性髓细胞性白血病(CML)患者具有获得性的染色体异常，命名费城染色体(Philadelphia，Ph)。Ph染色体的发现，首次将染色体异常和肿瘤的发生对应起来。
1973年， JanetRowley发现Ph染色体是9号染色体号和22号染色体长臂易位的结果，即t(9；22)。
1983年，Gerard发现位于9号染色体的c-ABL癌基因转移到22号染色体上，成为Ph染色体的一部分，在22号染色体上所形成的Bcr-Abl融合基因是CML的发病基础，该基因编码产生分子量为210KD的融合蛋白Bcl。Abl具有高度酪氨酸激酶活性。
1990年，加州大学的科研人员发现，Bcr-Abl是一种酪氨酸激酶的活化形式，通过不断地传输信号，导致白细胞数量的不断增加，而这正是白血病的特征。
至此，历经30年的基础研究，科学家逐步解开了CML的生物学面纱，单一突变蛋白发病机理意味着药物研究者有了明确的目标，下一步就是想办法阻断这一突变蛋白所引起的细胞恶性增殖即可。
其次，随着组合化学的发展和相对合理的“Lipinsky”五规则的提出（当然，五规则随着时间的推进，技术也在不断的完善中），在大量的分子合成和活性测试下，其母核苯胺基嘧啶类具有较强的类药性得到确认。进一步研究发现嘧啶环4位引入吡啶基团后具有较强的蛋白酶C（PKC）抑制活性，随着继续优化推进，发现在苯环上引入氨基时，该类化合物具有c-Src酪氨酸激酶抑制活性（图1），以其作为先导化合物有进行了进一步的优化。
图1 伊马替尼先导化合物的发现
继续优化中,发现在苯环6位引入一个甲基,氨基替换为不同的酰胺能有效增加化合物对酪氨酸激酶,这个优化的突破性的发现是6位甲基的突破,发现其引入可以完全消除抑制蛋白激酶C(PKC)的问题。苯酰胺基的优化虽然提高了活性,但是同时也降低化合物的溶解性,用烷基取代芳基完美的解决了这个问题。其优化具体过程如下图:
鉴于上述图中优化数据众多，简化如下（图2）：
图2 从PAP骨架到伊马替尼优化简图
尽管伊马替尼的血液学和细胞遗传学响应是有效的，但是部分病人会对伊马替尼产生耐药性,从而疾病无法扼制而继续进展，这就促使化学家进一步优化更加优秀的药物。
参考文献：
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6，Structure-basedDesign of Drugs and Other Bioactive Molecules: Tools and Strategies;
7，新药研发案例研究，白东鲁，沈竞康；
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