抛砖引玉：药物水合物及其技术特征

小分子化药中，有些是以游离状态成药，有些则是以盐型、溶剂化物成药。最终药物具体以哪种方式存在，这是一个综合的利弊取舍。水合物，有时可以改变药物的理化性质及稳定性、溶出及生物利用度等关键属性，甚至可以获得预期/意想不到的技术效果，因此值得科研人员有所关注。

2什么是水合物？

根据化工辞典的定义：“水合物，hydrate，又称结晶水合物或水化物。含有一定数目的水分子的物质。”也就是说，水合物是一种晶体，其水分子是砌入到化合物的晶格中，而不是吸附的状态。水合物中的水是以确定的量存在的，可作为配体配位在金属离子上，或以共价键结合在阴离子上。水合物是一种特殊类型的化合物，与化合物的晶体不同的是，水合物不但在物理形态上发生了变化，其分子式也因为加入了水而发生改变。

2专利角度分析水合物技术特征

水合物作为一种化合物的特殊类型，其在审查过程中的具体方法尤其是水合物的充分公开和支持的审查存在一定差异，进而对专利申请的审查结果也不尽相同。在审查实践中，究竟是按照一般化合物还是晶体的标准来审查还存在分歧。在审查意见中所用的条款，以及是否公开充分或是否得到说明书支持，所需把握的尺度也不尽相同。

作为化合物的一种，对于水合物的确认，单晶衍射是直接的证据。单晶衍射可直观地说明水分子是否砌入晶格，也可以通过对衍射数据的分析，给出水分子的个数。这也就是说如果申请文件按照晶体的审查标准来记载，在说明书中记载了化合物的化学名称和/或结构式以说明化合物的化学结构，并且至少公开了可以表征晶体的下述特征之一：晶体晶胞参数（a，b，c，α，β，γ）和空间群、晶体XRPD图（数据）或固相NMR图（数据），在水合物的确认上，不会存在任何问题。但是对于化合物的水合物申请，其请求保护的是一种新化合物，而并非化合物的新晶型，因此，如果采用晶体的审查标准来进行审查，似乎过于严格。

这里要注意：（1）水合物应当是一种晶体化合物；（2）请求的是一种新化合物，因此不需要按照晶体化合物的标准来进行审查。而为进一步表征水分子的存在，可以通过卡尔费休法、热重-差热分析(TG-DTA) 、加速稳定性试验等。

3水合物技术表征

如上所述，水合物的技术表征，通常是多种技术的集合，多种技术的相互印证。除上述XRD外，还需要用其他技术进行辅助，如采用卡尔费休法测定出水合物中水分子个数；再通过热分析图谱中曲线的变化趋势和/或加速稳定性试验来证明分子中的水为结晶水而不是吸附水，等。

卡尔费休法

卡尔费休法又称卡·费氏水分测定法或卡氏法，是德国人卡尔费休1935年发明的一种测定水分的方法，利用碘和二氧化硫的氧化还原反应，在有机碱和甲醇的环境下，与水发生定量反应，从而测定出化合物中的含水量。卡尔费休法证明所形成的化合物中水分子的个数，但是不能证明该水分子是结晶水还是吸附水。

热重-差热分析

热重法（TG）是在程序控制温度下，测量物质重量与温度关系的一种技术。差热分析法（DTA）是在程序控制温度下，测量待测物质和参比物之间温度差与温度（或时间）关系的一种技术。两者一般同时使用，其结果绘制在一张图谱中即热分析图谱中(TG-DTA)。化合物中的结晶水，在TG曲线发生一个平台失重时通常伴随着陡峭或深的或强烈的吸热峰，而吸附水对应的 DTA 曲线常表现为缓慢向上。因此对于吸附水和结合水，TG-DTA有一定的区别。但是，由于结晶水的热失重也可能发生在 100℃以前，因此这种吸附水与结晶水失重过程会有较多的重叠，判断起来会有困难。因此，热重-差热分析通常只是用来定性说明是否可能形成了结晶水，如果该水合物从来没人证实结晶水的存在，那即使热重曲线呈现出上述结晶水的情况，也只是间接证据，并非直接证据。

加速稳定性试验

加速稳定性试验是在规定的条件下，加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性。对于结晶水，其相对于吸附水更为稳定，因此在加速稳定性试验中，一般不容易失去，加速稳定性试验的数据也可以从一定程度上反映化合物中的水是结晶水还是吸附水。

其他试验证据

其他的一些试验，如冷冻干燥也能从一定程度上反映化合物中所含的水是吸附水还是结晶水。在冷冻干燥的高真空情况下，吸附水已被赶走，剩下是结合紧密的水，如果真空干燥后，化合物中的水没有失去，则可推测是结晶水；等等等等...

4药物水合物举例

例1~阿昔洛韦2/3水合物

有报道称，通过对溶液、温度、降温速率、干燥等条件进行控制，可以得到阿昔洛韦2/3水合物产品；后通过红外光谱、差示扫描量热、热重分析、X-射线粉末衍射、X-射线单晶衍射等，共同表征其水合物特征。

例2~左旋泮托拉唑钠2.5水合物

有报道称，采用Ｘ-射线单晶衍射、Ｘ-射线粉末衍射、热重分析、红外光谱等多种分析方法，对左旋泮托拉唑钠水合物（二点五水合物与三水合物对比研究）晶型进行结构表征；并通过热处理实验、影响因素试验及加速试验对左旋泮托拉唑钠水合物（2.5水合物与三水合物对比研究）的稳定性进行研究；最终确定哪种水合物更利于药用。

5近年来上市的水合物药物

通过数据查询，自2000年至今，超过30个小分子化药以水合物的形式，成药上市；水合物药用，往往是为了解决/无法抛离某种技术特征，故没有一个严格合理的逻辑分类；上市部分药物信息如下，各位同仁可选择自己所感兴趣的结构进行深挖。

表1 2000年后上市的部分水合物药物

（数据来源：pharmcodia）

立即解锁你的掌上专业工具！