浅谈：共晶在药物研发过程中的应用

先说一个现象，我们日常在看到一些上市API的时候，往往是一些“盐型”。那么，两个分子组合在一起，真的是盐型吗？其实未必，他们还很有可能是以另一种作用方式组合在一起，即“共晶”。今天就讲一下关于共晶在药物开发过程中的应用情况。

1什么是药物共晶？

所谓药物共晶，指的是活性药物成分（API）和共晶形成物（CCF）在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中，API 和 CCF 的纯态在室温下均为固体。而形成药物共晶中的 CCF 可以包括生理上可接受的酸碱盐和非离子化分子，如食品添加剂，防腐剂，药用辅料，维生素，矿物质、氨基酸以及其他活性分子，甚至是其他的 API 等，他们可与 API 以氢键、π-π堆积、范德华力和其他非共价键相连而结合在同一晶格中。从化学角度讲，API 分子本身并未发生变化，因此还保持原有的药效，而共晶药物的溶解度，生物利用度，稳定性等方面却会有极大的改善，尤其对于一些口服药物制剂的发展有非常积极的作用。

2药物共晶的本质

共晶，本质上是一种超分子的自组装系统，是热力学、动力学、分子间相互作用的结果，分子间的相互作用及空间结合影响网络超分子的形成，网络超分子是影响晶体颗粒大小及晶体纯度的重要因素。共晶体系中，分子间的相互作用力通过氢键、范德华键、卤键等非共价键相互结合。键能大、具有方向性特性，的氢键是共晶研究中的重要作用力，卤键是一种类似于氢键的分子间的弱相互作用，是目前晶体研究较多的一种作用力。近年来研究发现共晶之间的分子作用力是通过多种相互作用来维持晶体的平衡。

3共晶药物举例

早在1844年和1893年，醌氢醌作为共晶的典型已经被文献报道，但在30多年前才有较多的报道。目前药物共晶在修饰API的理化性质方面的应用已经开始获得关注。已经上市的药物也有很多用共晶来研究，如：醋胺酚，布洛芬、阿司匹林、氟比洛胺酚等。而通过文献进一步查询发现，可获得共晶形式的药物还有咖啡因-柠檬酸、盐酸氟西汀-卤素原子、盐酸丙咪嗪-苯甲酸，卡马西平-丁二酸、氯唑沙宗-苯甲酸、吲哚美辛-糖精，茶碱-糖精、咖啡因-糖精、磺胺甲嘧啶-糖精、阿司匹林-糖精和卡马西平-糖精，等等....

4共晶药物如何制备？

制备方法分为两大类：溶液合成法和固态合成法。溶液合成法是活性药物成分与共晶形成物都为液体状态，常用的方法是溶液结晶、超声。固态合成法是活性药物成分与共晶形成物以固态的形式相互反应的过程，方法有升华、研磨、熔融，等。

溶液结晶（最多）

溶液合成法最常用的是溶液结晶法，即均为将流体状态的API 和 CCF 按照一定的化学计量比加入到合适的溶剂中进行共结晶。在一个多组分的溶液中，当 API和 CCF 分子结构中含有可以形成氢键的官能团，且这两个分子的氢键比其他分子间作用力强，这种方法制备共晶则有热力学优势。同时要注意二者的溶解度，防止溶质的析出。

超声

超声法也可用于制备共晶，如盐酸氟西汀-卤素原子共晶，盐酸丙咪嗪-苯甲酸共晶，卡马西平-丁二酸共晶等都有报道。该法适应性强，操作简单，适合大批量 CCF 的筛选工作，既可适用于 API 和 CCF 固体混合物体系，也适用于API和CCF的溶剂共存体系，也可用于反应物浓度较低或量较少的样品。如制备氯唑沙宗-苯甲酸共晶时，将总体积20 μL的样品溶液置于毛细管中反复超声，溶剂挥发后即可到产物。

研磨

研磨法是不同固体形态之间互变的常用手段，就是通过机械作用力使得固体分子之间产生氢键或其他分子间作用力形成共晶。研磨法包括无液干磨法(NG)和加液共磨法(SDG)。NG法也称固体研磨法。就是在研钵或球形研磨器中不加任何溶剂直接研磨来制备药物共晶的方法。SD、G就是在研磨的前后加入溶剂的一种方法，通过SDG法能够促进形成共晶的动力学优势，降低体系的玻璃化转变温度Tg，提高固体分子间的移动性，加快共晶生成速率。

超临界流体（关注较多）

目前，超临界流体法在制备药物共晶方面的应用得到了越来越广泛的关注。常用超临界 CO2作为溶剂介质使API和CCF溶解产生分子间作用力，然后减压使体系过饱和，而析出共晶，这种方法需要物质在超临界CO2中有足够的溶解度。

5共晶药物的表征

共晶药物的表征，通常分为三大类，即X射线衍射、光谱、热分析，详情如下。

X射线衍射

单晶衍射是确定共晶最为准确的方法，也是测定单晶结构最权威的方法。可以确定晶体内部原子(分子、离子)的空间排布和结构对称性，确定原子间的键长、键角、电荷分布等。射线粉末衍射是通过将其衍射数据与衍射数据国际中心的衍射数据库进行比较，当然XPRD也可用于定量分析和结晶度的确定。

光谱法

红外光谱可对共晶样品进行定性分析。当样品组分通过氢键等分子间作用力形成共晶后，在红外光作用下，其氢键等化学键被激发产生相应的振动转动能级，根据其特征频率可判断其化学键吸收峰发生位移，以此对比共晶组分的光谱图，判断是否形成共晶。但红外光谱测定中要对样品进行研磨和压片等前处理，容易在此过程中产生共晶的转化。近些年来，使用漫反射傅立叶变换红外光谱(DRIFTS)和近红外光谱法(NIRS)可以对药物共晶进行准确的定量分析。此外，就是拉曼光谱，其为根据拉曼线数，位移大小，谱线长度直接与式样分子振动或转动能级有关，可通过拉曼光谱得到有关共晶分子振动和转动的信息。

热分析法

热重法(TGA)，是在程序控制温度条件下，测量物质的质量与温度关系的一种热分析方法。通过TGA 可以研究晶体融化、蒸发、升华、吸附等物质的物理变化现象，可分为动态升温和静态恒温两种。而差示扫描量热法 DSC，则是在程序控制温度条件下，测量输入给样品与参比物的功率差与温度关系的一种热分析方法。

6共晶如何改善药物基本属性？

提高药物的稳定性

在制药过程中，药物的稳定性与储藏时间(保质期)是最为重要的参考因素，近年来晶体方面的研究表明，可以通过改变活性药物物质（API）的理化性质，选用合适的固态物质可以改变活性药物物质的稳定性。大部分药物在低温干燥的条件下是相对比较稳定的，但是在温度较高、湿度比较大的情况下往往会失去效用。实验研究表明利用共晶制备出来的药物有时会比一般药物更加的稳定，在高湿度情况下，共晶药物并未发生溶解或者水化，而一般药物则形成了药物的水化物。

改善药物的溶解度

对于溶解性差的药物，传统的方法制备相对复杂，因此制备共晶药物成为了增加水溶性的有效途径之一。为了增加药物的吸收，利用酸成盐是一个比较合理的方法，然而酸成盐的专利已经被申请，因此需要采取另一种方式，药物共晶的出现正好填补这一空缺，研究表明运用工程晶体学的方法以及合理有效的设计，便可以制备出稳定高效的共晶药物。

提高药物的生物利用度

药物的生物利用度与药物的溶解程度息息相关，共晶在改变活性药物成分的生物利用度方面具有很大的潜力。传统的药物饮用后，消化比较缓慢、药物利用率低、且不易溶于水，而共晶药物的物理性质有时会显著提高，化学性质稳定，相对于传统药物而言共晶药物具有很大的优势，其溶解性能好，利用率高的特点也促使其成为未来研究的一大助力。

7FDA指南~《药物共晶监管分类指南》

FDA 针对药物共晶的研发趋势，于2011 年 11 月发布了《药物共晶监管分类指南》(Guidancefor Industry: Regulatory Classification of PharmaceuticalCocrys-tals)，后分别于2016年8月、2018年2月对该指南进行了更新。指南建议，当药物与某种辅料形成共晶后，可以将药物共晶作为“制剂中间体”来管理和控制。因此，共晶无需单独作为药品进行注册，但根据 FDA 的药品注册分类，可药用盐则作为原料药进行管理和控制。

根据 FDA《药物共晶监管分类指南（2011）》，共晶是在同一晶格中包含 2 种或以上不同分子的结晶物质; 而盐则是由金属或类金属基团取代部分或全部酸性氢而形成的离子或电价键的结晶化合物。共晶和盐的差异在于质子传递的程度。如果 API和客分子的 ΔpKa［pKa(base)－pKa(acid)］＜0，可忽略酸碱间的质子转移，各组分仅依靠非共价键连接，这时形成的复合物为共晶; 如果 ΔpKa＞3，各组分完全离子化而成盐；如果0＜ΔpKa＜3，质子转移和离子化的程度不可预测，需要采用光谱分析方法确定质子化状态与氢键强度。后2016/2018版本对判定标准进行了修改，即ΔpKa［pKa(base)－pKa(acid)］≥1，判定为质子转移，ΔpKa［pKa(base)－pKa(acid)］＜1，判定为共晶。

笔者感触

作为常见的药物固体形态，药物共晶近十年来发展很快，但很多药物开发机构还并没有将其列入到常规的改善药物属性方法之一，这可能与共晶CCF的选择、大规模共晶药物的制备以及产品的在线检测、质量标准制定等一系列难点有关。但药物共晶技术的使用，已经在一些国家、一些企业、一些具体品种上得到了使用及获益，故如何将这一技术更好的应用到当前国内药物开发过程当中，还是相当有必要的。

参考：

1. Guidancefor Industry: RegulatoryClassification of Pharmaceutical Cocrys-tals（FDA）

2. CNKI数据

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