中国1类肿瘤新药盘点：风云再起

国内新药研发之前在大家印象中一直都是乏善可陈，而伴随2008经济危机科研人才规模回归浪潮和2015年后一揽子新药鼓励政策的颁布，国内新药研发已经初具成效。时来天地皆同力，近十几年开始陆续涌现一批研发实力强劲的公司：恒瑞、正大天晴、复星、百济神州、贝达、信达、君实……成为了国内研发的中流砥柱。

肿瘤，凭借错综复杂的发病机制，老龄化时代下的高发病率、死亡率，俨然成为了市场研发的焦点，市场的新宠，诞生了伊马替尼、曲妥珠单抗、opdivo、keytruda等超级重磅炸弹。

作为研发的C位领域，国内1类肿瘤新药成果同样也是硕果累累，尤其是2018年更是上市了四个1类肿瘤新药，为国内新药研发扬眉吐气了一把！借此良机，本文也盘点一下在此阶段在本土上市的1类肿瘤新药（再鼎医药在香港上市的尼拉帕利未加入进去）。

1埃克替尼

埃克替尼是由贝达公司研发的一代EGFR抑制剂，于2011年6月7日获CFDA批准上市，用于EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。

21世纪初期，新药研发在国内基本上处于无人问津的地步，资本偏颇于仿制药，创新新药受制于政策、市场的影响，迟迟没有找到萌发的土壤。

从分子设计角度来看，埃克替尼可谓是me too改造的典型：改动少；维持原有骨架；规避专利，仅仅对于罗氏公司的厄洛替尼进行了闭环。虽然在临床疗效上，活性非劣效于厄洛替尼，但是埃克替尼在国内市场获得了史无前例的成功，被誉为中国新药的“二弹一星”。作为国内第一个肿瘤靶向药物，埃克替尼的横空出世，迎合了时代的潮流，也改变了市场对于新药研发的偏见：做新药在中国也可以获得巨大的成功，也造就如今百亿身价的贝达公司。

2017年，埃克替尼销售额为10.26亿元，虽然埃克替尼在进入医保目录两度降价以维持市场，但是随着一代EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼专利到期和近期4+7采购带来的冲击，市场会进一步下滑。

因此，贝达公司也希望扩展其他适应症来缓解市场的冲击：2015年3月，贝达以2类新药提交埃克替尼乳膏的临床申请，用于银屑病治疗。针对银屑病的研究目前在国内处于临床II期阶段，在澳洲I期临床试验已经完成。

此外，贝达公司的二代ALK抑制剂爱莎替尼也被看重为下一个“埃克替尼”，目前已经进入了III期，有望在明年上市。临床与克唑替尼的头对头研究也是优势明显，不过最大未来市场最大的对手莫过于今年罗氏在中国强势上市的阿来替尼。

现阶段，国内新药审批对于临床试验效果愈发看重、简单改造规避专利难度日益困难，类似埃克替尼的辉煌也很难再现。

2阿帕替尼

阿帕替尼是恒瑞公司研发的第一个肿瘤新药，通过选择性地抑制血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2），阻断其下游信号传导，抑制肿瘤血管生成。该药于适2014年10月，获CFDA批准上市，用于治疗转移性胃癌。

胃癌的恶性肿瘤发病率为第五名，但在我国发病率仅次于肺癌，是当之无愧的穷人癌症。因此胃癌药物在全球肿瘤药物研发上并不太受待见，多为针对于血管生成和表皮生长因子的单抗，整体生存期短。

阿帕替尼对胃癌的临床III期（NCT01512745）结果于第50届ASCO会议上公布，结果显示在阿帕替尼和安慰剂组中，按全分析集人群分析中位OS分别为6.5个月和4.7个月，按完成方案分配人群分析中位置分别为7.6个月和5个月，临床疗效显著。相较于价格高昂的单抗而言，小分子化药阿帕替尼对于国人来说则更像是雪中送炭。

恒瑞的阿帕替尼的成功上市，也彰显出了国内研发一哥的实力。4年之后，恒瑞又上市了乳腺癌药物吡咯替尼，同时多个药物进入了临床III期、上市申请阶段，可谓是春风得意。

3西达本胺

西达本胺是深圳微芯生物研发的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，于2014年12月23日获中国食品药品监督管理局（CFDA）批准用于复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的治疗。

HDAC是细胞表观遗传关键的调节酶，一般情况下,组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。而肿瘤细胞能够过度表达HDAC，导致组蛋白去乙酰化作用增强。

西达本胺作为全球第三个HDAC抑制剂，有着全新的结构母核结构，有别于前两个抑制剂（衍生于六亚甲基二乙酰胺(HMBA)，最初由DMSO溶液体外抗肿瘤而被发现）的母核。它的成功上市可谓是实至名归，不再依靠简单的me too改造，而是能够自己独立完成新药的研发工作。

不满足PTCL这个孤儿药适应症，深圳瞄准了更大的市场-乳腺癌，开展用于治疗ER阳性/HER2阴性的晚期乳腺癌患者，目前处于临床三期阶段。结果在2018年ESMO会议公布，西达本胺组合疗法与依西美坦内分泌疗法相比，能够显著提高患者的PFS。西达本胺组PFS为7.4个月，活性对照组为3.8个月，抵达主要研究终点。

微芯和贝达公司发迹史有相似之处，都是海外科学家回国创业的公司，依靠一个新药的上市而崛起于混沌初开之时，成为了各自领域的佼佼者，同样他们的成功也激励着国内研发的同行。

4安罗替尼

安罗替尼由Advenchen Laboratory和正大天晴合作开发，于2018年5月8日获中国药品监督管理局（CFDA）批准上市，由正大天晴上市销售，商品名为福可维^®，三线用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

安罗替尼作用于 VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等靶点，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。经临床试验证实，安罗替尼是目前晚期非小细胞肺癌抗血管生成靶向药物中仅有的单药有效的口服制剂，而且不良反应较轻，患者耐受性良好。

2018年5月份在医药圈沸沸扬扬的安罗替尼，自问世以后迅速成为了国内三线NSCLC的佼佼者，获得了医生和患者的一致好评。市场表现上，安罗替尼凭借临床疗效的巨大优势和国家对于新药的扶持，成为了国内放量最快的药物，仅仅五个月后就被纳入了国家医保目录，降价45%，市场份额进一步扩大，有望在年底突破10亿元的大关。

正大天晴还积极开展多个大规模临床试验，试图纳入更多的适应症，凭借不俗的临床疗效，目前已经获得了三个适应症：

2018年9月，CDE承办安罗替尼新适应症（软组织肉瘤）的上市申请。

2018年11月，盐酸安罗替尼胶囊用于小细胞肺癌新适应症的申请获CDE受理，这是该药在中国的第三个新适应症。

平滑肌肉瘤、转移性结直肠癌、分化型甲状腺癌、甲状腺髓样瘤、晚期胃腺癌等多个适应症也进入了临床II、III阶段。

国际化的视野，海内外同步开展大规模临床试验，临床疗效的突破，适应症斩获最多的肿瘤新药，安罗替尼不愧为目前阶段最成功的新药。

5吡咯替尼

作为国内的研发一哥——恒瑞公司，家底殷实，上市了阿帕替尼仅4年后，又凭借吡咯替尼的上市，在国内医药界再起波澜，赢得了业界人士的啧啧称赞。

吡咯替尼属于泛-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，能够同时拮抗EGFR/HER1、HER2 以及HER4活性，由于其在乳腺癌临床上巨大的优势，仅凭II期临床试验在中国获批上市用于HER2阳性晚期乳腺癌的靶向治疗。

2017年恒瑞公司在SABCS公布了II期临床试验结果3：在针对治疗经蒽环类和紫杉类药物治疗失败,且复发/转移后化疗不超过二线的乳腺癌患者，马来酸吡咯替尼片联合卡培他滨片（ORR为78.5%, mPFS为18.1个月）,与甲苯磺酸拉帕替尼片联合卡培他滨片（ORR为 57.1%，mPFS为7.0个月）相比，生存期显著延长，具有统计学显著意义(P<0.0001)，患者的疾病进展或死亡风险下降63.7%(HR=0.363)，且耐受性良好。吡咯替尼临床巨大的优势，也让其在乳腺癌市场声名在外，俘获了“口服赫赛汀”的美誉。

6呋喹替尼

和记黄埔研发的呋喹替尼于2018年9月被中国NMPA获准上市，单药适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。

结直肠癌是我国发病率第三高的肿瘤，和群雄并起、重磅频出的肺癌和乳腺癌不一样，结直肠癌药物领域却显得有些青黄不接，整体治疗情况不佳，连在其他多个领域纵横捭阖的PD-1抑制剂都有点乏力，没有取得重大突破，一线用药大多数是氟尿嘧啶类、奥沙利铂等化疗药物，二线多为针对于VEGF、EGFR的生物单抗，三线耐药后基本属于空白阶段。

呋喹替尼通过强效抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2、3，能够限制肿瘤新血管的生成，高效、低毒、适合联合用药是呋喹替尼区别于其他已获批的小分子VEGFR抑制剂的优良特性，有望成为全球同类最佳的能够治疗多种实体瘤的VEGFR抑制剂。

不过18年11月呋喹替尼治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床试验（FALUCA）结果有些差强人意，与安慰剂相比，呋喹替尼在所有次级终点显示统计学显著改善，不过主要研究终点OS未显示显著增加。对于呋喹替尼来说，想要在anti-VEGF治疗中脱颖而出，未来还任重道远。

7特瑞普利单抗

特瑞普利单抗是上海君实公司开发的一种人源化PD-1单克隆抗体，于2018年12月17日，特瑞普利单抗注射液的上市申请获得NMPA批准，用于治疗既往接受全身系统治疗失败后的不可切除或转移性黑色素瘤患者。在国内四家PD-1单抗申请争斗战中夺得头筹，成为首个在中国上市的本土PD-1单抗，也是近几年国内肿瘤上市新药唯一的生物药。

今年PD-(L)1单抗在医药界大火特火，存在感爆棚，BMS公司的opdivo和默沙东公司的Keytruda相继在国内上市，还打破了进口新药在国内上市最快的速度，与此同时公布的国内价格也是全球最低，可谓是诚意满满。年底，PD-(L)1单抗为代表的肿瘤免疫更是不负众望拿下了诺贝尔医学奖。

PD-(L)1单抗的优势一言以蔽之，就是一旦奏效能够长期存活，不过缺点也非常明显，在大部分肿瘤单药使用，应答率不高，除个别肿瘤外：黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤。

因此，国内药企往往选择了这几类适应症作为首选，以此来提高审批速度，尽快进入国内PD-(L)1单抗市场。除这次君实的黑色素瘤外，百济神州、恒瑞、信达递交的上市申请都是霍奇金淋巴瘤，不过这两类适应症在国内市场份额都不会太大，决成败的更多的是肺癌、肝癌、胃癌等大适应症的临床疗效。

价格方面O药国内选取的是5+7赠药，K药是3+3赠药，年费用大概在16-18万元左右，这也为后来者提高了一个界限，不过从目前趋势来看，君实等PD-1单抗应该会在10-12万之间。后续三家PD-1单抗的上市，也将国内PD-1单抗推向了白热化，为之后医保目录谈判提供了更多的砝码，对国内“嗷嗷待哺”的患者来说确实福祉。

数据来源：药渡数据库

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