【数据】2018年12月全球批准新药概况

2018年12月，中国国家药品监督管理局NMPA（原CFDA）批准3个1类新药，即治疗黑色素瘤的Toripalimab（特瑞普利单抗），治疗贫血的Roxadustat和治疗霍奇金淋巴瘤的Sintilimab。美国食品药品监督管理局FDA共批准3个生物制品，分别是治疗急性淋巴细胞白血病的Calaspargase pegol (Shire)，治疗急性浆细胞样树突状细胞瘤的tagraxofusp-erzs，治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症的Ravulizumab。英国批准一个新生物制品Pegfilgrastim biosimilar (Sandoz)，用于治疗嗜中性粒细胞减少症。

1Toripalimab（特瑞普利单抗）

Toripalimab于2018年12月17日获得NMPA（原CFDA）有条件批准上市，用于治疗既往接受全身系统治疗失败后的不可切除或转移性黑色素瘤患者，商品名为拓益^®。该药最初由上海君实生物医药科技股份有限公司和苏州众合生物医药科技有限公司（君实生物子公司）开发，是首个在中国上市的中国自主研发的PD-1单抗^[1]。

黑色素瘤，又称为恶性黑色素瘤，是来源于黑色素细胞的一类恶性肿瘤，也是皮肤肿瘤中恶性程度最高的，多发生在皮肤或接近皮肤的黏膜，也见于软脑膜和脉络膜^[2]。近年来，黑色素瘤在我国呈现快速增长趋势，是发病率增长最快的恶性肿瘤之一。每年新发病例大约有20000例，死亡率也呈逐年快速增长趋势，已经成为严重危及我国人民身体健康的疾病之一^[3]。注：表安~为默沙东。

Toripalimab此次批准是基于已完成的中国晚期黑色素瘤II期研究的有效性数据和7项临床研究的安全性数据^[1]。针对晚期黑色素瘤在中国的临床II期研究（NCT03013101）^[4]，截至2017年9月15日，共招募128名受试者（51名肢端、21名黏膜、18名慢性太阳损伤（CSD）和38名非CSD或来源不明）。截至2018年1月4日，审查委员会对121名可评估的受试者进行了临床试验，观察1例CR、24例PR和48例SD的结果得出ORR为20.7％、DCR为60.3％。这与慢性太阳损伤CSD（35.3％）和非CSD（33.3％）相比，口腔（14.3％）和黏膜（0％）亚型的ORR较低。在肢端（53.1％）和黏膜（42.1％）的黑素瘤受试者中获得显著的DCR。由于大多数响应（23/25）仍在进行中，中位响应时间尚未获得。该研究中没有因治疗引起的死亡。与治疗相关的AEs为1/2级，在18％的受试者中与治疗相关的AEs为3/4级。Toripalimab的临床试验结果显示：治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者的客观缓解率达17.3%，疾病控制率达57.5%，1年生存率达69.3%^[5]。

2Roxadustat（罗沙司他）

罗沙司他（Roxadustat）由FibroGen研发，之后授权给安斯泰来和阿斯利康。于2018年12月18日获得NMPA批准上市，商品名为爱瑞卓^®，用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病（CKD）引起的贫血^[6]。爱瑞卓^®是全球首个上市的HIF-PH抑制剂，它的诞生是基础医学研究领域成果转化的重大突破，也弥补了我国在创新药 “First in Class”（首创药）领域上的空白^[7]。

肾性贫血为慢性肾脏病（CKD）的一种伴随症状。肾性贫血患者乏力严重，较常规贫血更难纠正。无论是透析还是非透析CKD患病人群，发病率和死亡率都非常高。慢性肾脏病可发病于任何年龄，老年人中最为常见。目前全世界范围内慢性肾病的发生率达8%-16%，而在中国慢性肾脏病患者大约有1.195亿。中国接受透析的慢性肾脏病人群大约有40万，且正以两位数的增长率快速增长，因此需要抗贫血疗法的患者日益增多^[8]。

罗沙司他是一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF-PH）抑制剂，可抑制HIF的泛素化降解，帮助机体产生更多的红血球。低氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）是一种蛋白，能够对细胞环境中的氧含量变化产生反应，通过诱导红血球生成来满足机体对氧的需求。罗沙司他通过机体自然的氧气感应及响应系统来帮助制造红血球，作用机制类似机体对高海拔（含氧量低）环境的自然反应^[6]。

2017年10月，罗沙司他在中国提交新药上市申请（化药1类），本品拟用于治疗透析依赖性慢性肾病患者（DD-CKD）以及非透析依赖性慢性肾病患者（NDD-CKD）贫血。阿斯利康和安斯泰在全球开展大型临床III期研究项目，2017年1月30日，公司公告此药在中国提交上市申报的临床III期试验（对CDK非透析患者的FGCL-4592-808，对CDK透析患者的FGCL-4592-806）完成，且均抵达主要疗效终点，研究数据显示罗沙司他对 CKD 透析与非透析患者的肾性贫血均有显著疗效。在安全性方面，初步研究未发现新出现或非预期的安全信号，安全性的结果有待长期观察^[9]。

3Calaspargase pegol (Shire)

Calaspargase pegol (Shire)由Shire研发，之后经Servier公司收购肿瘤事业部后，由Servier进行开发和商业转化。于2018年12月20日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，商品名为Asparlas^®，用于治疗急性淋巴细胞白血病。2008年10月，欧盟EMA授予该药治疗急性髓系淋巴瘤的孤儿药资格^[10]。

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病。异常增生的原始细胞可在骨髓中聚集并抑制正常造血功能，同时也可侵及骨髓外的组织，如脑膜、淋巴结、性腺、肝等^[12]。ALL是诊断为白血病的儿童中最常见的类型（约占75％），特别是2~5岁的儿童。

Asparlas®是一种天冬酰胺特异性酶，可以催化L-天冬酰胺为天冬氨酸和氨。 Asparlas^®的药理作用是基于清除血浆中的L-天冬酰胺，进而杀伤白血病细胞。由于白血病细胞低水平表达天冬酰胺合成酶，合成天冬酰胺的能力较低，因此需要依赖外源L-天冬酰胺才能生存。Asparlas^®被批准用于针对小儿和成人淋巴系白血病的多药物化疗的辅助药物，是静脉注射溶液，单次注射5 mL小瓶含有750 U/mL。推荐注射剂量按皮肤面积2,500 units/m²，间隔不少于21天^[10]。

目前，在临床上，L-天冬酰胺耗竭仍然是众多ALL治疗方案的基石。Asparlas^®的作用机制也被认为是基于血浆L-天冬酰胺的耗竭。Asparlas^®的提交是基于本品在ALL患者中作为一线多药化疗方案的疗效和安全性数据，还包括Asparlas^®与Oncaspar^®具有可比的疗效和安全性的临床试验数据^[11]。

Shire公司研发负责人表示，此次Asparlas^®的FDA受理在解决癌症患者群体缺医少药的问题和满足医疗需求方面是一个重要里程碑。Asparlas^®的开发突显了ALL标准护理的不断进步，包括改善ALL患者治疗方案的创新措施^[11]。

4tagraxofusp-erzs

tagraxofusp-erzs由Texas A&M University研发，之后Stemline Therapeutics公司获得了开发和商业化授权。于2018年12月21日获FDA批准上市，商品名为Elzonris^®，用于治疗急性浆细胞样树突状细胞瘤（BPDCN）的成人及2岁以上的儿童患者。该药成为首个获批治疗BPDCN的药物，同时也是首个获批的CD123靶向药物。该药分别获得FDA（2011年）、EMA（2016年）用于治疗急性髓系白血病的孤儿药资格^[13]。

急性浆细胞样树突状细胞瘤（BPDCN）是一种侵袭性极强的罕见骨髓和血液系统恶性肿瘤，预后不良。它通常以皮肤病为首发症状，可同时涉及骨髓、淋巴结、其他软组织及中枢神经系统等^[14]。这一疾病在男性中更为常见，尤其在60岁以上人群中发病率更高。

Elzonris^®是一种靶向CD123的细胞毒素，是由白介素-3和白喉毒素部分片段形成的重组融合蛋白，是静脉注射溶液。每次注射之前要预注射H1组胺拮抗剂（对乙酰氨基酚、皮质类固醇）和H2组胺拮抗剂。推荐用药为每天按体重12 mcg/kg，15分钟内给药。连续注射5天，间隔视情况而定，21天为一个治疗周期。第一个治疗周期需要在住院期间进行，之后的用药周期可以在院内外进行^[15]。

Elzonris®的获批是基于初治和经治BPDCN患者中开展的临床试验数据，这是一项多中心、多队列、开放标签、单臂（STML-401-0114；NCT02113982）的临床试验。在第一试验组中，13名初治BPDCN患者接受了Elzonris^®标签剂量和时间表的治疗，7名（54%）实现了完全缓解（CR）或临床完全缓解（CRc）。在第2实验组中，15名复发性或难治性BPDCN患者接受了Elzonris^®的治疗，1名实现了CR缓解，1名实现了CRc缓解^[16]。

5Ravulizumab

Ravulizumab最初由Alexion Pharma研发，于2018年12月21日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，商品名为 Ultomiris^®，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。2016年，Ravulizumab被欧盟EMA认证为治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿的孤儿药^[17]。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见的、获得性的可危及生命的克隆性疾病，可导致红细胞破裂或破坏（溶血）。PNH患者缺少一种蛋白质，这种蛋白质通常保护红细胞不被患者的免疫系统破坏，主要临床表现为溶血性贫血、血栓形成风险增加以及骨髓功能受损等^[18]。这种病可能发生在任何年龄。成年人患病早期很容易被诊断出来。

Ultomiris^®是一种长效C5补体抑制剂，以高亲和力特异性结合补体蛋白C5，从而抑制其裂解为C5a（促炎性过敏毒素）和C5b（末端补体复合物的起始亚基[C5b-9]），并预防终端补体复合物C5b9的产生，从而抑制PNH患者的末端补体介导的血管内溶血^[19]。

Ultomiris^®是一种靶向于补体蛋白C5的人源化单克隆抗体，其序列与Eculizumab (Soliris^®)相近，被批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。该药是一种静脉注射液，每小瓶含有30 mL液体，含量为300 mg/30 mL。每8周用一次Ravulizumab的效果不比每2周用一次Eculizumab的效果差，而且安全性相似。

Ultomiris^®的获批是基于本品在两项临床试验中的表现。在246名未接受过治疗的PNH患者临床试验中，患者随机接受了Ultomiris^®和Eculizumab的治疗。Eculizumab是目前PNH的标准疗法。试验结果表明，Ultomiris^®与Eculizumab相比，达到了非劣效性标准，患者在不接受输血治疗的情况下出现溶血的次数非常相似。在另一项195名患者的临床试验中，把接受Eculizumab治疗并且症状稳定的PNH患者随机替换为接受Ultomiris^®治疗。试验结果表明：在这种情况下，Ultomiris^®达到了与Eculizumab同样非劣效性标准^[20]。

6Sintilimab（信迪利单抗）

信迪利单抗由信达生物开发，于2018年12月27日获得NMPA批准上市，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤，商品名为Tyvyt ^®/达伯舒^®。是继特瑞普利单抗之后又一个获批上市的PD-1抗体类国产创新生物制品^[21]。

霍奇金淋巴瘤(HL)是一种B细胞恶性淋巴瘤，多发生于20-40岁的年轻人，是青年人中最常见的恶性肿瘤之一，绝大部分患者病理分型为经典型。尽管早期霍奇金淋巴瘤治疗效果较好、治愈率较高，但一线治疗后仍然会有大约20%的复发率，复发的疾病被称为复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤，目前该适应症缺乏有效的治疗方法和手段。这部分患者对创新治疗药物和方案有着迫切的需求，同时肿瘤内科和血液科医生也面临着严峻的临床挑战^[22]。信迪利单抗的获批，将为复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者带来肿瘤免疫治疗的全新选择。

信迪利单抗是一种全人源单克隆抗体，靶向于程序性死亡受体1（PD-1），通过阻断体内PD-1与配体PD-L1之间的结合，解除免疫抑制效应，使T细胞发挥正常作用，进而利用自身免疫清除肿瘤细胞。临床数据显示，本品可为R/RcHL患者带来明显的临床效果，安全风险可控。此外，治疗转移性鳞状非小细胞肺癌、胃及胃食管交界处腺癌的研究，现处于临床III期。

礼来和信达生物公布了信迪利单抗治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R-CHL）的临床II期研究结果。此研究总共招募了96名复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤的中国患者。临床试验数据显示，信迪利单抗治疗R/R-CHL患者的客观缓解率（ORR）达到79.2%，疾病控制率（DCR）高达97.9%，两项均达到预设的统计学目标；但尚未达到中位缓解持续时间，绝大部分患者依然处于持续的疾病缓解；研究过程中未发现非预期的安全性问题，安全性特征与同类产品（例如：帕博利珠单抗和纳武利尤单抗）相似^[23]。

7Pegfilgrastim biosimilar(Sandoz)

Pegfilgrastim biosimilar（Sandoz）是山德士（诺华的子公司）研发的pegfilgrastim生物类似药，商品名为Zioxtenzo^®。用于治疗非髓性恶性肿瘤患者发热性中性粒细胞减少症。2016年，山德士向美国FDA递交了该药的BLA上市申请，并在欧洲提交了MAA申请。然而，2017年该药在欧洲的上市申请被撤回。Zioxtenzo^®于2018年12月在英国批准上市^[24]。

嗜中性粒细胞减少症是指血液中中性粒细胞（一种白细胞）浓度异常低。中性粒细胞占循环白细胞的大部分，它通过破坏血液中的细菌、细菌碎片和免疫球蛋白结合病毒来起到防御作用。嗜中性粒细胞减少症包括先天性和后天性，严重的先天性中性粒细胞减少症（SCN）是常染色体显性遗传，主要由ELAN基因（中性粒细胞弹性蛋白酶）中的杂合突变引起的。患有中性粒细胞减少症的人更容易受到细菌感染，如果没有及时就医，病情可能会转变成中性粒细胞减少性败血症从而危及生命^[25]。

Zioxtenzo^®是一种聚乙二醇化的重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF），能调节骨髓中性粒细胞的产生，并影响中性粒细胞前体的增殖、分化和功能。Zioxtenzo^®通过刺激骨髓制造更多的中性粒细胞来帮助化疗患者抵抗感染，被称为嗜中性粒细胞的抗感染白血球。

Pegfilgrastim biosimilar（Sandoz）的MAA纳入了一个包括分析学、临床前和临床数据在内的综合数据包，证实了Zioxtenzo^®与参考药物培非格司亭（Neulasta^®）在质量、安全性和疗效方面具有可比性。Zioxtenzo^®的临床开发项目包括在健康志愿者中开展的I期临床药代动力学和药效学研究和在乳腺癌患者中开展的III期疗效及安全性验证研究^[26]。

李静娟，化学硕士，2016年毕业于郑州大学。硕士期间从事功能配合物研究方向，发表sci文章两篇、会议论文一篇。毕业后曾就职于一家医药合成公司，主要从事典型医药产物的合成。目前为药渡经纬信息科技(北京)有限公司数据分析师，主要从事药学信息挖掘、分析及数据库建设工作。

参考文献

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2.Wiki. https://en.wikipedia.org/wiki/Melanoma (accessed December 2018).

3.药品通：http://ypk.39.net/a/181218/6723844.html (accessed December 2018).

4.A phase II study of JS001, a humanized PD-1 mAb, in patients with advanced melanoma in China, ASCO, 2018/5/17.

5.新浪医药新闻：http://med.sina.com/article_detail_100_1_57655.html (accessed December 2018).

6.药渡数据：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0737.html (accessed December 2018).

7.东方网：http://shfda.eastday.com/eastday/n952776/n953193/u1ai12089957.html (accessed December 2018).

8.南京生物医药谷：http://www.njbpv.cn/newsView.asp?newid=3151&leibieid=3 (accessed December 2018).

9.腾讯财经新闻：https://finance.qq.com/a/20170130/014088.htm(accessed January 2017).

10.药渡数据：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PB4625.html(accessed December 2018).

11.上海创新医药科技官网：http://www.joygooo.com/news_1492.htm (accessed March 2018).

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15.FDADatabase.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/761116s000lbl.pdf

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18.Wiki. https://en.wikipedia.org/wiki/Paroxysmal_nocturnal_hemoglobinuria (accessed December 2018).

19.药家网：http://www.yaojia.org/article-71579-1.html?_dsign=d209a11e (accessed December2018).

20.FDADatabase.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/761108s000lbl.pdf

21.药渡数据：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PB0706.html(accessed December 2018)

22.雪球：https://xueqiu.com/8965749698/107286168 (accessed May2018).

23.信达生物在CSCO会议上公布信迪利单抗用于治疗复发/难治经典型淋巴瘤（R/R-CHL）的研究结果，信达生物，2018/06.

24.药渡数据：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PB2876.html(accessed December 2018).

25.Wiki. https://en.wikipedia.org/wiki/Neutropenia (accessed December 2018).

26.搜狐新闻：https://www.sohu.com/a/201448148_594729 (accessed October 2017).

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