东海缺少成药性，龙王来请桥环帮

《红楼梦》之“葫芦僧判断葫芦案”一章记载：雨村补授了应天府后便遇到号称金陵四少的薛蟠因斗殴致人死亡一案，本欲秉公发签逮捕薛蟠，忽然门子制止，献上护官符一张，上书“东海缺少白玉床，龙王来请金陵王…”，道这薛蟠乃金陵王子腾之亲外甥，东海龙王尚且怕他三分，要保乌纱帽便动不得此人。

 ——题记

在药物研发过程中，吗啉、哌啶和哌嗪是常用的基团，它们可以通过两方面作用来提高药物活性：一是通过与靶点蛋白的相互作用（如氧可以和PI3Ks, DNAPK, mTOR, 或ATR等激酶产生关键氢键作用），二是调节分子理化性质（如提高溶解度而不损失透膜性）^[1]。当我们兴奋的发现含有这些结构的先导化合物（lead compound）后还需要积极的进行优化，然而尝试了大量努力（如引入杂原子或烷基）却没有得到想要的答案，不是PK属性变差就是体外/体内活性下降或者毒性上升（hERG抑制、off-target等）。我们逐渐开始怀疑人生，难道这个lead就如同霸道的薛蟠一样动不得，难道我们就如同贾雨村草草了结这个lead？不，还能抢救的！最近来自阿斯利康（AstraZeneca）的科学家发表在《Journal of Medicinal Chemistry》上的研究成果或许提供了一个可行的解决方案，即在不明显改变分子结构的基础上通过引入桥环提高药代和药效性质以及安全性^[2]。

首先我们以JAK激酶抑制剂常用骨架为例，桥环1d相对于其母核1a来看仅仅在吗啉环C2位和C5位引入一个亚甲基形成桥环，而大鼠肝清除率（Rat Cl_int）都下降明显，表明药物代谢稳定性增加，同时没有明显使hERG抑制增加或渗透性降低（Caco2 A2B P_app），阿斯利康把这些性质的改变归功于桥环带来的脂水分配系数logD_7.4适当下降和碱性的提高。

图一：吗啉衍生物及其脂溶性的性质。图片来源：ref.2

那把这种策略应用到真实的药物研发中会怎样呢？下图药物分子均来自阿斯利康的研发项目，它们将带给您更具体的感受。例如，将双靶点药物24a（P2X(7)受体拮抗剂/IL-1 β抑制剂）改造成相应的桥环24b，pKa上升（ΔpK a = +0.6)）却没有影响hERG和肝清除率^[3]。对于tankyrase/Wnt通路抑制剂25来说，所有在哌嗪上引入桥环的修饰都能有效提高pKa，同时肝清除率和logD_7.4都显著下降^[4]。同理，如PAK1抑制剂26a转换成26b（AZ13711265）后pKa也上升，hERG（抑制活性降低约100倍）和肝清除率也明显改善，然而例外的是渗透性下降严重。

图二：哌嗪环上引入桥环改变理化性质和代谢稳定性。图片来源：ref.2

为了探究吗啉、哌啶和哌嗪上不同取代对logD_7.4的影响以及为何C2位和C5位通过亚甲基连成桥环对logD_7.4的降低贡献最大，阿斯利康的研究人员进行了系统的测试。他们发现在上述环上进行常规的甲基取代只能增加logD_7.4，而增加桥环绝大多数能有效降低logD_7.4（（ΔlogD_7.4 < -0.2），其中C2位和C5位通过亚甲基连成桥环后logD_7.4降低最明显（ΔlogD_7.4 < -0.6）。

图三：吗啉、哌啶和哌嗪上不同取代对logD7.4的影响。图片来源：图片来源：ref.2

以N-乙酰吗啉为例，阿斯利康科学家进一步地利用量子力学中密度泛函理论对不同取代的构象进行分析。他们发现所有非桥环取代化合物均采用椅式构象，甲基优先排列在平伏键，而桥环取代的化合物均采用信封式或船式构象。对于通过亚甲基成环的化合物18，19，22b和22c，这种构象改变有效的降低了总表面积（相对其他取代）和增加了氧原子的溶剂可及性（Oxygen Accessibility），最终表现为logD_7.4的下降。

图四：密度泛函分析构象和溶剂可及性。图片来源：图片来源：ref.2

总结：

本文为含吗啉、哌啶和哌嗪结构先导化合物优化提供了一个简单可行的思路，即在C2和C5位通过亚甲基引入桥环，有效降低logD_7.4同时改善PK和hERG抑制。但研究人员必须牢记药物研发的复杂性，不可把此视为万灵药。

参考文献：

1.Sébastien L. Degorce, Michael S. Bodnarchuk,Iain A. Cumming, and James S. Scott. Lowering Lipophilicity by Adding Carbon:One-Carbon Bridges of Morpholines and Piperazines. J. Med. Chem. 2018, 61,8934–8943.

2.Andrs, M.; Korabecny, J.; Jun, D.; Hodny, Z.;Bartek, J.; Kuca, K. Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) and phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase (PIKK) inhibitors: importance of the morpholine ring. J. Med. Chem. 2015, 58, 41 − 71.

3. Furber, M.; Alcaraz, L.; Discovery of potentand selective adamantane-based small-molecule P2X(7) receptorantagonists/interleukin-1beta inhibitors. J. Med. Chem. 2007, 50, 5882 − 5885.

4.Johannes, J. W.; Almeida, L.; Pyrimidinone nicotinamide mimetics as selective tankyrase and wnt pathway inhibitors suitable for in vivo pharmacology. ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6, 254 −259.

5.McCoull, W.; Hennessy, E. J.; Blades, K.;Optimization of Highly Kinase Selective Bis-anilino Pyrimidine PAK1 Inhibitors.ACSMed. Chem. Lett. 2016, 7, 1118 − 1123.

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