吲唑在药物中的应用

吲唑是一类有机杂环化合物，也称1,2-二氮杂茚、苯并吡唑。作为吲哚和苯并咪唑的生物电子等排体，目前的研究认为它有1H-吲唑和2H-吲唑两种可能的互变异构形式，其中前者更占优势。现在，人们已证实吲唑类化合物具有抗肿瘤、镇痛、抗炎等药物活性^[1]。

在我们的药渡数据库中，以吲唑为结构骨架进行搜索，得到60条药物记录，其中上市药物记录9条。按治疗领域划分，其中抗肿瘤领域药物数量最多，有31条记录，占比51 .7%，上市药物记录6条，占上市药物的比例为66.6 %。而在神经系统药物（7条）、呼吸系统药物（6条）、抗感染药物（5条）、皮肤病药物（2条）、心脑血管药物（2条）、内分泌和代谢系统药物（1条）以及精神障碍药物（1条）等其他六个涉及的治疗领域中，仅有抗感染药物领域和皮肤病领域各有2条上市药物记录。由此可见，吲唑类药物的应用主要集中在肿瘤这一领域中。因此本文将着重介绍吲唑在抗肿瘤领域中的应用，而在其它领域中涉及到的该结构骨架药物，我们将做简要介绍。

一、吲唑在抗癌领域的应用

抗癌是吲唑类药物最重要的应用领域。在药渡数据库收录的31条吲唑类抗癌药物信息中，肾细胞癌、实体瘤、化疗引起的恶心呕吐、白血病等是该结构骨架药物最主要的适应症。按照靶点分类，血管内皮生长因子受体（VEGFR）、肝细胞生长因子受体（c-Met/HGFR）、5-羟色胺、DNA拓扑酶（TOP）、DNA修复酶（PARP）等最具代表性。下面我们就结合适应症和靶点，来对部分吲唑类抗癌药物进行介绍。

1、肾细胞癌——血管内皮生长因子受体（VEGFR）

2009年10月19日，葛兰素史克（GSK）公司研发的抗癌药盐酸培唑帕尼首先由美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，次年6月14日和2012年9月28日，该药又先后获得欧洲药物管理局（EMA）和日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，目前该药由诺华（Novartis）公司销售。同样是在2012年，由辉瑞（Pfizer）公司研发的治疗肾细胞癌的抗癌药阿西替尼连续获得美国FDA、欧洲EMA、日本PMDA三家机构的批准上市，并且该药还在2015年4月29日获得中国食品药品监督管理局（CFDA）的批准，得以在中国上市销售。

上述两药均为血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂。血管内皮生长因子（VEGF）有血管内皮的特异性丝裂原，具有促进内皮细胞增殖，加速新血管形成的作用^[2]。当VEGF与受体结合时，可引起受体自身的磷酸化，发生细胞内反应。同时，VEGF还在肿瘤疾病中起重要作用^[3]。

2、实体瘤——肝细胞生长因子受体（c-Met/HGFR）

在药渡数据库中, 以实体瘤为适应症的吲唑类药物有11个，其中处于临床期在研药物有6个，已终止药物4个，NDA申请中有1个。在研药物中目前进展较为顺利的是以肝细胞生长因子受体（c-MET/HGFR）为靶点的Bozitinib和Merestinib，处于临床二期试验当中。

肝细胞生长因子（HGF）最初从大鼠血浆和血小板中分离得到，是一种分泌型肝素亲和糖蛋白，HGF与受体c-Met结合并激活该受体的酪氨酸激酶活性，促进肝细胞、上皮细胞、内皮细胞、黑色素细胞、造血细胞等多种类型细胞的生长、迁移和形态发生。此外，HGF还对不同来源的肿瘤细胞有粗侵袭或者生长抑制作用^[4]。

3、化疗引起的恶心呕吐——5羟色胺3（5-HT3）

在医药行业快速发展的今天，虽然人们用药的选择已比过去多了不少，药物给患者带来的副作用也在药物研发工作者的不懈努力下比以前有了较大改善。然而说起抗癌治疗，化疗仍然是一个绕不开的话题。化疗引起的呕吐曾一度是难以解决的棘手问题，传统的药物如东莨菪碱、茶苯海明、氟哌啶和胃复安等会给患者带来诸多的不良反应，例如过度的镇静、低血压、口干、烦躁幻觉以及锥体外系反应等^[5]。5-HT3受体拮抗剂克拉司琼已经广泛应用于临床，有试验表明它比传统药物更有效^[6]。

4、急、慢性白血病

肿瘤在临床上可分为实体瘤和非实体瘤，二者主要的区别是前者可通过X线摄片、CT扫描、B超、以及触诊等临床检查发现有形肿块；而后者是上述检查方法无法检测到的。白血病就属于后者。吲唑类药物Entrectinib目前处于NDA申请中，有望成为治疗急性骨髓性白血病的药物。而另一个药物，吉利德公司研发的Entospletinib Dimesylate目前处于临床二期试验中，具有潜在的治疗慢性淋巴细胞白血病的作用。

5、DNA拓扑酶（TOP）抑制剂

在吲唑类临床期抗癌药物中，DNA拓扑酶（TOP）是出现频率最高的靶点，有6个药物与其有关。然而大多数已终止临床试验，目前在研的仅有Pfizer的Piroxantrone、Oxantrazole处于临床二期试验中，并且最近也无最新研究进展公布。虽然现在看来，吲唑类TOP抑制剂的研发不算成功，然而TOP早已是当今世界抗肿瘤药物的重要靶标之一^[7]，有关该靶点的介绍可参加我们之前的文章：糖类在化学药中的研究。

6、2017年新药——DNA修复酶（PARP）

2017年3月27日，最初由默沙东研发的甲苯磺酸尼拉帕利（Niraparib Tosylate Monohydrate）获得美国FDA批准上市。同年11月，该药又获欧洲EMA批准销售。次年10月22日，再鼎医药宣布尼拉帕利在中国香港获批上市。2018年12月17日，NMPA开始受理该药在中国大陆的生产申请。

尼拉帕利（Niraparib）的靶点为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1/2（PARP-1和PARP-2）的抑制剂，用以抑制DNA修复。在药渡数据库中，该靶点的上市药物仅4个，全部为2014-2018年上市的新药，由此可以看出该靶点是新的研发热点。包括尼拉帕利在内的PARP抑制剂主要以原发性腹膜癌、输卵管癌、卵巢癌和BRCA突变的晚期卵巢癌为适应症。

PARP是一类广泛存在于真核细胞中催化多聚ADP核糖化的细胞核酶,其在DNA损伤修复和维持基因组稳定性方面发挥着至关重要的作用^[8]。研究者发现，PARP抑制剂可有效杀死BRCA-1/2缺陷细胞，进而提出了“合成致死”这一新概念^[9]。目前根据“合成致死”这一原理寻找先导化合物已成为当前药物发现，特别是抗癌药物发现的新途径^[10]。

二、吲唑在呼吸系统疾病中的应用

在呼吸系统疾病领域当中，目前吲唑类药物还处于临床试验阶段，以阿斯利康公司的AZD-7594、葛兰素史克公司的Nemiralisib、GSK-2292767和GSK-2239633等为代表的药物主要的潜在适应症为哮喘和慢性阻塞性肺病。

三、吲唑在感染性疾病的应用

吲唑类药物在感染性疾病领域中主要用于治疗软组织感染和一些炎症，其上市药除了上面展示的盐酸培唑帕尼（Pazopanib Hydrochloride）以外，盐酸苄达明（Benzydamine Hydrochloride）也是其中一例，该药是一种非甾体抗炎药(NSAID)^[11]，作为环氧化酶（COXs）抑制剂，主要适应症包括软组织感染、肌肉骨骼疼痛、口腔炎等。

四、吲唑在皮肤病中的应用

在药渡数据库中，皮肤病领域上市药物是苄达酸（Bendazac）和苄达赖氨酸（Bendazac Lysine），二者均为NSAID，含有1%或3%的制剂已经局部用于治疗各种炎症性皮肤疾病。此外，苄达赖氨酸还可用于治疗白内障。

五、吲唑在其他治疗领域中的应用

1、 红斑狼性肾炎——Bindarit

Bindarit由安捷利尼集团研发，曾进行过治疗红斑狼疮性肾炎、糖尿病性肾病及冠状动脉再狭窄的临床二期实验。但是目前该公司未披露关于此研究的最新进展。Bindarit是一种C-C基序趋化因子-2（CCR2）抑制剂，CCR2为可吸引单核细胞和嗜碱性粒细胞但不吸引中性粒细胞或嗜酸性粒细胞的趋化因子，与以单核细胞浸润为特征的疾病的发病机制有关。

2、阿尔茨海默症——Facinicline hydrochloride

Facinicline hydrochloride处于临床二期，用于治疗精神分裂症与阿尔兹海默症。然而对于此项研究没有最新进展的报道。该化合物最初由罗氏公司研发。2003年，罗氏与Memory Pharmaceuticals（2008年被罗氏收购）达成共同研发该化合物的协议。

参考文献：

[1] Hugo, C. Pharmacological properties of indazole derivatives: Recent development. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2005, 5, 869-878.

[2] 张曼，周爱儒. 血管内皮生长因子的结构与功能. 病理生理杂志, 1996, 3: 255-257.

[3] 张曼，周爱儒. 血管内皮生长因子受体的结构与功能. 生物化学与生物物理进展, 1997,    24(1): 18-22.

[4] 俞水亮，杨复华. 肝细胞生长因子的分子生物学研究. 生物工程学报. 2008年1月第18卷第1期

[5] Erhan Y, Erhan E, Aydede H, et al. Ondansetron,granisetron, and dexamethasone compared for the prevention of postoperative nausea and vomiting in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy: a randomized placebo-controlled study[J]暂. Surg Endosc, 2008, 22(6):1487-92.

[6] Erhan Y, Erhan E, Aydede H, et al. Ondansetron,granisetron, and dexamethasone compared for the prevention of postoperative nausea and vomiting in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy: a randomized placebo-controlled study[J]. Surg Endosc, 2008, 22(6): 1487-92.

[7] 杜可杰, 王忆. DNA拓扑酶抑制剂. 第25卷第4期 2013年4月

[8] 何裕军，刘瑞环, 宁澄清, 余聂芳. 多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂抗肿瘤的研究进展. 药学学报, Acta Pharmaceutica Sinica 2013, 48 (5): 655 −660.

[9] Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy[J]. Nature,2005, 434: 917−921.

[10] Brierley D, Martin S. Oxidative stress and the DNA mismatch repair pathway [J]. Antioxid Redox Signal, 2012, doi:10.1089/ars.2012.4994.

[11] Michal Hofer, Milan Pospíšil,Zuzana Hoferová, Lenka Weiterová and Denisa Komůrková. Stimulatory Action of Cyclooxygenase Inhibitors on Hematopoiesis: A Review. Molecules 2012, 17, 5615-5625.

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