全球肿瘤十大热门靶向药物和疗法（下）
肿瘤，迥异的发病机制、仅次于心血管的高死亡率，成为了研发的风口、市场的主流。市场容量2017年首破千亿，无药能及；整体年增幅12%，远高于平均值的6%，备受瞩目。
而肿瘤市场中热门靶点无疑又是其中的佼佼者，在临床疗效、市场表现都表现卓越，受到了患者、专业人士的青睐。
上一期我们盘点了肿瘤市场十大热门靶向药物和疗法点中的（PD-1抑制剂、HER2抑制剂、CDK4/6抑制剂、BTK抑制剂、VEGF/VEGFR抑制剂），这一期我们着重介绍（CAR-T疗法、EGFR抑制剂、ALK抑制剂、PARP抑制剂与ADC抗体偶联药物），了解它们的作用机制、临床疗效、市场走向……
CAR-T，全称chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法；原理是通过在T细胞表面表达嵌合抗原受体，改变淋巴细胞的特异性和功能。
肿瘤细胞能够降低抗原的表达等方式，使得T细胞无法通过人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）依赖的方式被激活，从而肿瘤能够达到免疫逃逸，进而发展成恶性肿瘤。CAR-T疗法就是通过生物技术手段，在T细胞表达出能够特异性识别肿瘤抗原的抗体，从而能够激活人体免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤。CAR-T疗法凭借在血液瘤极高的响应率，甚至达到了完全治愈，成为了众多药企布局的焦点。
图1. CAR-T原理和工作流程
由于CAR-T疗法的高灵敏度，和传统抗体药物相比，靶向/脱靶毒性会导致更为严重的毒副作用，因此，CAR-T治疗的靶点需要寻找更为严格的肿瘤特异性抗原作为靶点，如CD19、CD20、HER2、BCMA、EGFR等。
整体发展来看，第二代CARs结合了激活和共刺激信号，如CD28、4-1BB等，弥补了第一代缺乏共刺激信号，CAR-T细胞却无法有效扩增，疗效不佳的问题，第二代CARs是如今研发的主流。诺华和吉利德的CAR-T疗法都是基于第二代CARs。
第三代CARs相比第二代多结合了一个共刺激信号，主要是为了弥补第二代CAR在T细胞增殖和持续性无法兼备的问题。第四代CARs在保留了第三代两个共刺激和激活信号的基础上，还进一步引入了分泌细胞因子的基因，来进一步增强对肿瘤的杀伤作用。
虽然CAR-T疗法目前在血液瘤表现出了显著的疗效优势，不过在临床使用和市场扩展方面依旧存在不小的问题。
1、CAR-T治疗由于过度激活免疫系统，容易引起较为严重的细胞因子风暴毒副作用。
2、治疗实体瘤方面，目前发现的新靶点还存在不同的缺陷。
3、肿瘤细胞除了降低肿瘤抗原的表达，同时还会在肿瘤的微环境中抑制T细胞的活化，这也是实体瘤发展缓慢的原因。
4、目前CAR-T疗法使用的都是自体细胞，导致制备流程上的困难和不同患者之间的疗效差异性，治疗费用高昂。
作为新兴的细胞疗法，CAR-T疗法的上市可谓是一波三折，几近夭折。不过极高的响应率也吸引着众多药业的介入，如何扩展适应症、选取合适的靶点、工艺成熟、降低治疗费用将成为CAR-T疗法未来需要解决的问题。
EGFR 是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的突变驱动基因，大约17%的NSCLC患者会发生EGFR突变，中国等亚洲国家突变概率更是高达30%以上。除去目前在成药徘徊未果的KRAS突变外，EGFR 突变目前是NSCLC最为重要的驱动基因。
EGFR突变主要发生在18-21号外显子，其中19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点突变是最常见的突变亚型，占所有突变类型的90%，针对于上述EGFR突变研发的第一代EGFR抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）。
图3. 非小细胞肺癌中的EGFR突变
大部分患者临床给药1-2年后会出现抗药性，这也是一代抑制剂最大的bug。其中，抑制剂结合的氨基酸片段发生了T790M突变，导致耐药的产生，占比为50%。
根据一代药物导致E790M突变情况研发的第二、三代抑制剂，其设计思路与作用机制迥异，相差甚远。
第二代开发的逻辑是：如果药效更好，或许耐药性会出现更晚。因此第二代EGFR抑制剂采用了共价结合的方式对EGFR进行不可逆的抑制。虽然第二代药物抑制作用更好，不过并没有解决T790M耐药突变的问题。
三代EGFR抑制剂奥希替尼除了能够解决T790M突变耐药突变的情况；还能靶向EGFR基因突变（包括18，19，21突变），扮演一代抑制剂的角色；同时奥希替尼具有更好的选择性，对野生型的EGFR蛋白作用弱，皮疹等副作用更小；最为关键的是，它还对于脑转移有效。
市场表现来看，一代EGFR抑制剂市场由于吉非替尼和盐酸厄洛替尼专利到期导致竞争加剧，略显疲态，不复当年之勇。全球最为畅销的盐酸厄洛替尼连年下跌，2018年更是大跌36%，销售额仅为5.49亿美元；在中国销售最佳的吉非替尼目前来看冲击不大；贝达的埃克替尼在几次价格调整后，2018年稍有回暖，不过随着国内仿制药相继上市，增长也难以为继。
2018年9月批准上市的达克替尼无疑凭借其临床疗效的优势，显著提高了PFS（progression-free survival）(14.7 vs. 9.2个月)，也是目前首个显著提高OS（overall survival）的抑制剂 (34.1 vs. 26.8个月)，有望取代一代抑制剂的一线治疗地位。
凭借多个大规模III期临床试验的优秀数据，三代抑制剂奥希替尼已经成为了一线用药的首选。疗效上的优势、竞争者的缺乏、一线用药的首选，奥希替尼在未来数年间将保持高速增幅。根据Evaluate Pharma公司的预测，奥希替尼有望在2024年跻身肿瘤药物TOP10榜单，拿下近40亿美元的佳绩。
EML4-ALK基因融合是继EGFR基因突变后又一大的致癌突变。EML4-ALK基因融合在白种和中国NSCLC患者中的表达阳性率分别为5%和3.3%-6.1%。
虽然相比于EGFR突变, ALK突变频率更低，但是ALK突变后药物耐药性和副作用更小，患者整体治疗效果更好，因此ALK突变也被誉为NSCLC领域的“钻石突变”。目前已有五款药物上市，包括一代ALK抑制剂克唑替尼、二代ALK抑制剂3个、最新上市的劳拉替尼。
克唑替尼是首个口服ALK抑制剂，同时也是c-Met和ROS1抑制剂。可以同时用于治疗ALK阳性和ROS1阳性转移性非小细胞肺癌。
和EGFR抑制剂类似：
1、 ALK抑制剂相比之前的标准疗法，整体疗效更好。
2、患者通常在一年使用后会出现耐药突变，其中最主要的耐药机制是ALK的继发突变。
3、不容易透过血脑屏障，对于脑转移的效果不佳。
第二代ALK抑制剂活性更好，同时在正常人体组织里ALK蛋白没有EGFR蛋白表达那么多，所以二代ALK抑制剂的临床使用更加广泛。其中代表抑制剂-盐酸艾乐替尼在疗效上全面碾压克唑替尼。中位PFS：阿来替尼vs.一线标准克唑替尼（34.8 vs. 10.9个月），盐酸艾乐替尼的横空出世，让ALK突变的非小细胞肺癌真正成为了可控的慢性病。罗氏一举反超辉瑞公司，成为了ALK+NSCLC市场的霸主。
然而辉瑞公司并没有坐以待毙，2018年推出了第三代ALK抑制剂劳拉替尼，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，几乎可克服所有耐药突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。
接下来几年的时间里，ALK市场都将是辉瑞与罗氏公司的交相辉映，药物疗效与市场增长空间不大。
BRCA和PARP都是人体细胞修复DNA突变最为主要的两个基因，如果细胞两个基因都缺失就会导致细胞死亡，两个中有一个出现问题，细胞可以存活下来，变得格外依赖另外一个。
肿瘤细胞一方面需要足够多的基因突变来积累其生长优势，因此需要突变BRCA这样的修复基因，另一方面，肿瘤也需要DNA修复的能力，要不然积累好的突变优势很容易丢失、同时进入细胞凋亡进程中。
图4. PARP抑制剂的作用机制
所以带有BRCA突变的肿瘤细胞对于PARP格外的依赖，对于PARP抑制剂就格外敏感。PARP抑制剂也凭借其临床优势，成为了最近几年比较火热的研究靶点领域，目前已有四款PARP抑制剂上市。
除了最初BRCA突变的卵巢癌这个适应症，奥拉帕利攻陷了BRCA突变的三阴性乳腺癌，上述我们提及到三阴性乳腺癌存在发病率高、疗效不佳等问题，连PD-1抑制剂多次III期实验都以失败告终。这次的BRCA突变的HER2-乳腺癌也让PARP抑制剂市场迎来了爆发，2017年免疫巨头默沙东更是用85亿美元获得奥拉帕利一半的所有权。
抗体药物偶联物（Antibody-drug conjugate, ADC）是通过化学键将具有生物活性的细胞毒药物连接到特异性的单克隆抗体上，特异性单克隆抗体可作为载体将细胞毒药物靶向运输到目标细胞中发挥作用的一类药物。
ADC同时兼具了生物药与化疗药物的特点：具有细胞毒药物杀伤力强大的特点，又偶联了高度特异性的重组单克隆抗体，特异性高、不容易产生抗药性、半衰期长。
ADC结构由抗体、连接物linker、小分子药物三部分组成。抗体药物以肿瘤细胞过度表达的抗原HER2、EGFR、CD20、BCMA等为靶点。化学药物通过连接区和抗体偶联在一起，目前使用的化学药物主要有三种，微管蛋白抑制剂、DNA小沟抑制剂(烯二炔类抗生素)和其它一些类别，这些化学药物与传统的化疗药物相比，前者对癌细胞具备更强的杀伤效力。
目前ADC药物仍有几项限制性因素有待攻克：药物输送效率低、靶点抗原在正常组织中同样表达以及肿瘤细胞中靶点抗原表达的异质性等。
短短数十年里，ADC药物的成功引起了众多公司的青睐，每年报道的在研项目数量不断攀升，和CAR-T疗法一样基本上覆盖了如今主流的靶点，这个新兴的研究领域让我们充满了期待。
肿瘤市场已经接替了心血管成为了全球市场的风口，热门靶点层出不穷，新型疗法风潮涌动，多个超级重磅炸弹横空出世，这些新兴的药物也让曾经的众病之王有了治疗（治愈）的曙光。下一步我们将目光转向国内，看看这些热门靶点在国内市场、研发进展的情况。
参考：
1. Jessica Hartmann, etc. Clinical development of CAR T cells—challenges and opportunities in translating innovative treatment concepts. J.EMBO Molecular Medicine, 9: 1183–1197
2. Zhang, Qi, etc. CAR-T cell therapy in gastrointestinal tumors and hepatic carcinoma: From bench to bedside. J. Oncoimmunology, 5, e1251539.
3. Sharma, Sreenath V.，etc. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. J. Nature Reviews Cancer, 7, 169-181.
4. https://www.onclive.com/
5. 药渡数据库
6. 各药企财报数据
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