制药人必看！国内十二大肿瘤热门靶点
肿瘤，凭借错综复杂的发病机制、老龄化时代下的高发病率和死亡率，俨然成为了研发的焦点、全球市场的新宠，诞生了伊马替尼、曲妥珠单抗、opdivo®、keytruda®等超级重磅炸弹。
随着人才回潮、新药政策和庞大市场容量的激励，国内研发实力更上一层，新药研发硕果累累，2018年更是上市了四个1.1肿瘤新药。本土药企对于全球热门肿瘤靶点纷纷相继布局，鲜花着锦，烈火烹油，热情高涨，迎来了国内新药研发的黄金时代。本文就国内十二大热门肿瘤靶点进行初步分析，篇幅有限，如有不足，欢迎留言补充。
本土最热门肿瘤靶向药物非PD-1抑制剂莫属。即使环顾全球，PD-1抑制剂依旧是如今最耀眼的存在，自2014年问世以来，狂揽数十个肿瘤适应症、低毒副作用、一旦奏效多年获益、联合用药基石……市场行情一路高歌猛进，五年时间默沙东、BMS更是凭借K、O药跻身一线肿瘤巨头行列，引领肿瘤治疗风潮。
图1.PD-1抑制剂全球研究进展
视线回到国内，PD-1抑制剂研发依旧火热。君实、信达、恒瑞先后上市了自己的PD-1单抗，欲与BMS、默沙东试比高。百济神州、正大天晴、康宁杰瑞、基石等药企蠢蠢欲动，离上市只差数年之隔。PD-1抑制剂宛如春秋争霸一般，各方势力逐鹿中原，火爆异常。
目前，国内总共上市了五款PD-1单抗、尚无PD-L1单抗上市。O药最早上市，不过被次月获批上市的K药后来居上。尤其是2019年3月，NMPA批准了K药一线非鳞非小细胞肺癌的适应症，这也让K药成为了国内PD-1单抗当之无愧的领头羊，有望占据国内30-40%左右的市场份额。
彼时天下五分，大局未定。君实的特瑞普利单抗成为了本土首个上市的PD-1单抗，最高的性价比，能否让这个初出茅庐的药企有一席之位；赴港上市的信达先于恒瑞拿下了首个霍奇性淋巴瘤适应症；恒瑞，本土研发一哥，销售能力毋庸置疑，虽然卡瑞利珠单抗最晚上市，依旧底气十足，价格还略甚于O、K。研发投入最高的百济神州，全球化的战略布局，也让年底可能上市的替雷利珠单抗备受瞩目。
不过从市场走向来看，淋巴瘤、黑色素瘤国内容量不大，具有本土化特色的肺癌、胃癌、肝癌……也是之后成败的关键。临床适应症的获批、医保目录的争夺、资本的博弈……都让国内PD-1抑制剂市场争斗悬而未决、充满期待。
血管生成是肿瘤发生、生长和转移的必经过程，也是其重要的生物学标志之一。VEGF是血管生成的主要调节分子，VEGF表达增加往往提示预后不佳。
由于血管生成几乎是所有肿瘤发生的必经途径，VEGF(R)抑制剂往往能够靶向多个肿瘤适应症，在对中国特色化的肝癌、胃癌、结直肠癌（烟酒文化、不分餐等）优势尤为突出；此外，小分子激酶抑制剂经过多年的摸索早已驾轻就熟，研发周期相对较短。因此国内VEGF(R)抑制剂研发也卓有成效、上市了三（截至2019年6月27日）个药物。
2014年上市阿帕替尼成为了国内胃癌的首选，在被纳入医保目录后迅速放量，2018年销售额21.3亿元，增幅高达46%，成为了恒瑞公司旗下的重磅产品。
正大天晴的安罗替尼2018年被批准上市后，市场迅速放量；此外软组织肉瘤和小细胞肺癌的适应症也即将获批；短短数年因为突出的疗效被纳入了医保目录，未来可期。
呋喹替尼，成为了结直肠癌全球三线最好的药物，也让和记黄埔的未来一片光明。
此外，VEGF(R)抑制剂也是国内与PD-1抑制剂的主流，VEGF(R)抑制剂的研发背后也是各药企资源整合的推进器。
EGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的突变驱动基因，大约17%的NSCLC患者会发生EGFR突变，中国等亚洲国家突变概率更是高达30%以上，国内的肺癌患者因为EGFR抑制剂的上市显然获益更多。
EGFR抑制剂根据药理机制的不同分为三类：EGFR抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）、二代不可逆抑制剂（阿法替尼、达克替尼）、三代靶向T790M耐药突变（奥希替尼）。
2018年12月，寒风凛冽，4+7带量采购会场人声鼎沸，热闹非常。阿斯利康代表在一次次议价中不为所动，挫败齐鲁等本土药企拿下了吉非替尼一致性评价的市场享有权。加上之前三代药物奥希替尼大幅度降价纳入医保目录，阿斯利康意图非常明确：手握一代与三代药物，在国内EGFR抑制剂市场保持不败之地。
本土市场，一代药物因为专利到期影响，整体出现疲态。贝达的埃克替尼在吉非替尼采购过后，价格优势不再明显，加上疗效上的劣势，增长难以为继。不过有医保目录与之前积累的市场优势兜底，依旧可以维持十亿的市场规模。
因此国内研发注意力主要集中在最畅销的三代抑制剂上，目前艾森的艾维替尼与豪森的奥美替尼已经进入了NDA申请阶段，近两年就可以上市。此外值得注意的是，豪森的奥美替尼只将吲哚上甲基用环丙基替代，颇有“埃克替尼”的意味。奥美替尼在奥希替尼优势明显的情况下，是否能够延续前辈的传奇？
图2. 奥希替尼与奥美替尼
乳腺癌是女性第一高发的肿瘤，市场容量巨大。患者体内的雌激素（ER）受体、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子（HER2）受体往往会过度表达，临床上会根据肿瘤组织中基因表达及蛋白水平将乳腺癌分成四类：
其中，HER2阳性表达的乳腺癌患者大概占据了20%，靶向药物治疗效果良好。全球百亿美元市场相对集中，罗氏凭借曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，成为了当之无愧的乳腺癌市场霸主。
国内市场，曲妥珠单抗（赫赛汀）依旧是目前治疗的药物，在进入医保目录后还出现了一针难求的盛况。不过随着曲妥珠单抗专利的到期，未来几年市场将会有所改观，三生国建、嘉和……的曲妥珠单抗类似物未来几年会逐渐进入市场。
去年NMPA批准上市的小分子药物吡咯替尼凭借显著的疗效，被业界誉为口服版“赫赛汀”。根据HER2抑制剂市场走向与国内行情来看，吡咯替尼的销售额将处于20-30亿元。同时，恒瑞管线还囊括了其他的乳腺癌适应症，其CDK抑制剂、PARP抑制剂都处于临床III期，吡咯替尼的重要性对于恒瑞来说不容置疑。
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）因其在B细胞淋巴瘤特异性表达的特征，成为了业界备受青睐的极佳靶点。BTK小分子抑制剂凭借特异性好、疗效凸出等优势，成为了血液瘤市场前景最好的药物。重磅产品依鲁替尼短短五年时间，就拿下了62亿美元的成绩，令人咋舌。
国内市场上，“财大气粗”的百济神州公司凭借丰厚的资金支撑、全球化视野格局、不俗的研发实力，初显锋芒，已经跻身为本土一线研发药企之列，曾引新基竞折腰。
旗下的BTK抑制剂泽布替尼在套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤等多个适应症都显示出显著的临床疗效优势，无论是疗效与毒副作用都优于一代药物依鲁替尼。此外，泽布替尼获FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗先前至少接受过一种治疗的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者，成为首获美突破性疗法认定的中国本土抗癌药。
资本的扶持、原辉瑞大中华区总裁的掌舵、国内巨大的市场容量，泽布替尼的问世将成为国内又一划时代的存在。
图3. 泽布替尼临床数据（菠萝因子）
之前我们提出到乳腺癌最大的类型其实是Luminal A型， HR+/HER2-（激素阳性、HER2阴性）乳腺癌，占比60%。HR+/HER2-乳腺癌早期临床的金标准为影响雌激素水平的药物，如抗雌激素（他莫昔芬）或芳香化酶抑制剂（来曲唑）。而2015年上市的第一个CDK4/6抑制剂哌柏西利与上述药物联合用药，患者无进展生存期与总体生存期有了极大改善。短短四年时间，哌柏西利就迈入了肿瘤TOP10榜单，贡献了41亿美元的成绩。
国内HR+/HER2-乳腺癌市场主要集中在抗雌激素和芳香化酶抑制剂等传统药物中。而随着辉瑞的哌柏西利去年在中国上市，HR+/HER2-乳腺癌市场将逐渐向CDK4/6抑制剂倾斜。
恒瑞的CDK4/6抑制剂SHR6390目前已经进入了临床III期，远远领先于其他药企。如果SHR6390未来今年被批准上市，加上18年上市的吡咯替尼，恒瑞会进一步巩固其在本土乳腺癌市场的优势。
CAR-T疗法，通过在T细胞表面表达嵌合抗原受体，改变淋巴细胞的特异性和功能。凭借在血液瘤极高的响应率，甚至达到了完全治愈，成为了众多药企布局的焦点。
曾几何时，CAR-T疗法一度风靡国内，各医院、科员机构、药企纷纷投奔怒海，介入到这个划时代的肿瘤疗法中，众多的临床研究、专利如雨后春笋般涌现。
由于CAR-T疗法的高灵敏度，和传统抗体药物相比，靶向/脱靶毒性会导致更为严重的毒副作用，因此，CAR-T治疗的靶点需要寻找更为严格的肿瘤特异性抗原作为靶点。
国内选取的靶点主要是CD19、BCMA，这也是国际上最主流的两个靶点。由于实体瘤更为复杂的抑制外环境，靶向肺癌、乳腺癌等的EGFR、HER2……靶点研发也更为艰难，国内一期CAR-T疗法也有所涉及。
研究进展上，复星通过与Kite的合作，一越成为了国内CAR-T疗法的领军者；南京传奇针对于多发性骨髓瘤的LCAR-B38M因其显著的疗效，得到了强生的资本加持，成为了该领域冉冉升起的新星。
BRCA和PARP都是人体修复DNA突变最为主要的两个基因，如果两个基因都缺失了就会导致细胞凋亡。带有BRCA突变的肿瘤细胞会对PARP格外依赖，对于PARP抑制剂相比于正常细胞就格外的敏感。
除了最初获批的卵巢癌适应症外，PARP抑制剂还拿下了BRCA突变的三阴性乳腺癌，备受业界瞩目。2017年默沙东更是用85亿美元获得首个奥拉帕利PARP抑制剂一半的所有权，用于与K药的联合用药。
国内，再鼎拿下了尼拉帕利的中国市场享有权，目前该药物已经在香港获批上市，也向NMPA递交了上市申请，不久后就能在国内上市。
百济神州与恒瑞、豪森的PAPR抑制剂都处于临床III期阶段，用于卵巢癌、三阴性乳腺癌、前列腺癌……的治疗。
ALK基因突变是NSCLC常见的突变类型，仅次于EGFR基因突变（可靶向治疗）。虽然相比于EGFR突变突变频率更低，但是ALK突变后药物耐药性问题和副作用更小，患者整体治疗效果更好，因此ALK突变也被誉为NSCLC领域的“钻石突变”。
贝达的恩莎替尼是国内进展最快的ALK抑制剂，处于NDA申请阶段，乐观的话可以在今年年底上市。从整体疗效来看，恩莎替尼的疗效要优于第一代药物克唑替尼，其主要适应症为克唑替尼不耐受的非小细胞肺癌。不过，恩莎替尼最大竞争对手应该是最佳ALK抑制剂--罗氏的艾乐替尼，其在2018年被NMPA批转上市。
2011年，贝达靠着EGFR抑制剂埃克替尼才打拼出如今300亿的市值，一举成为了肺癌靶向的领头羊。不知道在同样的竞争格局下，恩莎替尼能否复制出“埃克替尼”的传奇，再创往日荣光。
2018年酷夏，电影《我不是药神》悄然上市，跌宕起伏的剧情、发人深省的高药价问题，撩动了无数人的心弦。《我不是药神》的成功也间接捧红了伊马替尼（格列卫），这个富有传奇的药物也成为了创新药高药价的缩影。
相比于之前传统的干扰素，格列卫将慢粒白血病患者的五年生存率提升至90%以上，大部分患者在服药后都可以存活十几年，原来令人色变的慢粒白血病成为可控的慢性病。幸运的是，由于专利到期、被纳入医保目录、多个仿制药的上市的影响，曾经天价的格列卫也走入寻常百姓家。
国内市场上，豪森的昕维片是首个通过一致性评价的伊马替尼，同时顺利拿下了4+7带量采购的市场享有权；此外豪森研发的升级版药物—氟马替尼也处于NDA申请阶段，遥遥领先其他本土药企。4+7带量采购积累的优势、新药的获批，豪森在与正大天晴、诺华等药企竞争中优势越发明显
目前，我国肿瘤的治疗方式主要还是以化疗为主，特应性不高的化疗杀敌一千的同时也会自损八百，对快速增殖的细胞存在误杀，如快速分裂生长的骨髓细胞，造成白细胞数目的减少，增加患者的发热或感染风险。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）与其特异性受体（CSF3R）结合后有助于预防中性粒细胞减少症的发生，加速粒细胞数量的恢复，因此G－CSF常作为肿瘤化疗的辅助用药，改善中性粒细胞减少症状。
G-CSF包括短效和长效两种类型，短效G-CSF在每个化疗周期内需要每日给药1-2次，长效G-CSF每个化疗周期仅需使用1次，极大提高患者依从性，长效G-CSF也是升白领域的主流药物。
国内，长效G-CSF进入国家医保乙类目录后，进入快速发展期。2018年，石药的长效G-CSF—Pegleukim年销售更是19亿元，增幅达到101%。恒瑞的硫培非格司亭在培非格司亭基础上，对G-CSF进行了聚乙二醇化修饰，临床疗效更为优越，有望达到20亿的规模。
之余女性的乳腺癌，前列腺癌也是男性难以言及的痛楚。由于前列腺癌具有雄激素依赖性，因此通过控制雄激素就能达到治疗前列腺癌的目的。雄激素受体（AR）抑制剂也是目前主流的药物，贯穿早期内分泌治疗至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。第二代AR抑制剂恩杂鲁胺2018年销售额高达36亿美元，增幅16%。
国内，恒瑞、苏州开拓……纷纷推出了自己的二代AR抑制剂，进入了临床III期阶段。而国内前列腺市场主要以强生的阿比特龙以及内分泌治疗为主，相信随着这些二代AR抑制剂的上市，国内前列腺癌市场将迎来新的大洗牌。
参考文献：
1. Molecular and Biochemical Aspects of the PD-1 Checkpoint Pathway
2. HER2-positive breast cancer: Currentand newtherapeutic strategies.
3. CDK4/6 inhibitors in breast cancertherapy:Current practice and future opportunities.
4. Clinical development of CAR T cells-challenges and opportunities intranslating innovative treatment concepts, EMBO MolecularMedicine.
5. CAR-T cell therapy in gastrointestinal tumors andhepatic carcinoma: From bench to bedside
6. Epidermal growth factor receptor mutations inlung cancer
7. https://www.onclive.com/
8. 药渡数据库、米内网
9. 各药企公司财报
10. 菠萝因子
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