回顾：制药史首个百亿美元品种~背后的专利战争！
“专利，是给天才之火加上利润之油”，林肯的这句名言，在药学领域印证了一个又一个十亿甚至百亿美元分子的成长；也有经济学家称“如果没有专利保护，60%的新药不会被发明出来”。由此可见，通过知识的公开以换取保护，对于新药的发展是多么的重要。制药史上首个百亿美元品种，立普妥，即享受到了专利制度的红利，但美中不足的是，在以公开换取保护方面，做的似乎有些不尽人意，这也是其后期专利纠纷不断的原因之一。
立普妥（阿托伐他汀）简介
图1：辉瑞公司产品~立普妥
最早由Warner-Lambert公司研制成功，为HMG-CoA还原酶抑制剂，于1997年在美国上市，用于治疗高胆固醇血症和冠心病；2000年，辉瑞公司（当时已有大批关于阿托伐他汀的专利）以824亿美元并购Warner-Lambert公司；2004年，阿托伐他汀成为历史上第一个销售额过百亿美元的药物（峰值近于130亿美元）；专利期销售额累计超过1300亿美元。
图2：立普妥全球销售情况
核心专利分布
化合物专利，专利号为US4681893，申请时间1986年5月30日，授权时间1987年7月21日，自药品上市后，专利最长延长至2010年3月24日。
晶型专利，专利号为US5969156，最早提交时间为1995年7月17日（即优先权日），是一个“临时专利申请”，1996年7月8日提交了正式专利申请，专利期限从正式专利申请日起20年至2016年7月8日；另外加上儿科保护期6个月，专利保护期的最后时间为2017年1月8日。
2002年7月10日，阿托伐他汀相关的晶型专利在我国授权(申请号：96195564.3，申请日：1996年7月8日)。后经历无效，一审、二审、直至最高院，最终被宣布全部无效。
PS：本案专利的欧洲同族专利EP848705B被Teva和LEK两个公司提出异议，最终于2009年2月25日因为公开不充分被撤销了专利权。本案专利的日本同族专利JP3296564B2也在2012年2月15日被宣告无效（2010-800235号）。在美国本土，其美国同族专利US5969156A从1999年授权后纷争不断，直到2012年2月6日还有有关该专利的起诉。
图3：立普妥主要晶型专利
国内案件无效过程
☆~2007年初专利权人（辉瑞）向北京市一中院提起民事诉讼，指控北京嘉林药业股份有限公司（以下称“嘉林公司”）生产和上市销售的仿制药“阿乐”侵犯了该专利权（原研药为辉瑞公司的“立普妥”），后原告因证据不足而不得不撤回起诉。
☆~2007年6月至2008年5月，嘉林公司以及张楚（公益诉讼）先后三次就该阿托伐他汀钙I型晶体专利权向国家知识产权局专利复审委员会提出无效宣告请求。
☆~复审委组成了扩大的5人合议组审理此案，两次开庭口头审理此案，并于2009年中旬作出第13582号审查决定，认定本专利说明书没有对专利保护的水合物晶体发明做出清楚、完整的说明，因而宣告其全部无效。
☆~专利权人不服第13582号审查决定，向北京一中院提起行政诉讼，嘉林公司作为第三人参与该诉讼。一审法院经开庭审理，于2010年5月14日作出（2009）一中知行初字第2710号行政判决书，判决维持了第13582号审查决定。
☆~专利权人不服一中知行初字第2710号行政判决，向北京高院提起上诉，嘉林公司作为第三人参与该上诉程序。在二审法院开庭审理时，专利权人补充提交了一份实验报告，意在表明，按照说明书中的一般公开和实施例的具体公开内容，能够制备得到权利要求3限定的、含3摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物。二审法院审理后，于2012年5月15日做出高行终字第1489号行政判决书，判决撤销一审判决、撤销第13582号审查决定、判决复审委就第ZL96195564.3号发明专利重新做出无效宣告请求审查决定。
☆~复审委和嘉林公司都不服高行终字第1489号二审判决，分别向最高人民法院提起再审申请；为了检验实验报告的实验方法和实验结论是否正确，嘉林公司还委托北京国威知识产权司法鉴定中心出具了一份司法鉴定意见书并提交到最高法院。
☆~最高法院经过听证，于2013年底做出（2013）知行字第16号行政裁定书，裁定本案进入正式提审程序。最高法院于2015年4月16日作出了（2014）行提字第8号行政判决，此案最终被全部无效。
图4：最高法行政判决书
案件争议焦点
本案焦点在于说明书中是否充分公开了本专利保护的含1～8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物，主要争议点有以下：
1）含有不同摩尔水的同一化合物的水合物，其XPRD和13CNMR是否相同？
2）根据说明书公开的内容是否能够确认该I型结晶阿托伐他汀水合物含有1～8摩尔水？
3）根据说明书公开的内容本领域技术人员能否制备得到所述含1～8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物？
请求人意见
本领域公知，晶体的结晶水会在晶胞中站位，得到不同的晶胞结构，从而必然得到不同的XPRD图谱和固态13CNMR。同时，权利要求1的技术方案在说明书中未得到充分公开；基于类似理由，说明书中也未充分公开权利要求2的技术方案。
权利要求保护含1～8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物，其中包括8种I型结晶，但说明书没有验证这8种I型结晶水合物具有相同的XPRD和13CNMR，且无论基于说明书的一般性公开还是基于实施例的公开，本领域技术人员都难以制备得到含1～8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物。
说明书仅断言I型结晶阿托伐他汀水合物能克服无定型的技术缺陷，但未通过定性或定量实验数据加以证明，而且，所述缺陷的一部分在本发明中也同样存在。另，I型结晶是有可能降低生物利用度的。
权利人意见
请求人认为晶体与不同结晶水的结晶水合物必然具有不同的XPRD的主张不能成立，有证据证明溶剂化和非溶剂化以及含水量不同的晶体可以具有几乎相同的XPRD。
本领域技术人员基于说明书的内容可以知道，本专利的X射线衍射图对应的是I型晶体，其含水量可以在一定范围内变化，权利要求1要求保护的是含有1~8摩尔水的I型晶体。
请求人没有证明水含量不同的晶体其13CNMR必然不同，本领域技术人员根据说明书的内容能够实施权利要求2的技术方案，因此，权利要求2公开充分。
说明书公开了本专利含1～8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物的结构及其解析数据，公开了其制备方法、制备实施例及其有益效果。有反证表明，水合物晶体中的水可以以结晶水的形式存在，也可以不以结晶水的形式存在，有专家证言证明本专利属于后者。
无效宣告决定要点
虽然有证据表明对于个别化合物来说，溶剂化与非溶剂化的结晶会具有几乎完全相同的XPRD，但本领域中，大多物质的水合物中的水都会在晶胞中占位而产生不同的XPRD。就某种特定水合物晶体而言，其水合物中的水到底会不会占位，水的存在或者含水量的多少是否会影响其XPRD，在本领域中并没有统一的教导。另，本专利未提供相应证据。
权利要求1～3保护的结晶产品是通过其组成(阿托伐他汀，水含量)和微观结构(XPRD或13CNMR)共同定义的，水含量是其产品组成中必不可少的一部分，但是，说明书中仅声称其水含量为1～8摩尔，优选3摩尔，但没有提供任何定性或定量的数据证明其得到的I型结晶阿托伐他汀水合物中确实包含1～8摩尔(优选3摩尔)水，即使是最具体的实施例1也没有对其产品中的水含量进行测定；而且，从其制备方法的步骤、以及用于表征产品晶型的XPRD和13CNMR数据及谱图中也无法确切地推知其产品中必然含有水，更无法推知其中的水含量为1～8摩尔(或3摩尔水)。因此，本领域技术人员根据说明书公开的内容无法确认权利要求中保护的产品。
本案中，制备实施例所记载的制备I型结晶的方法中使用了I型结晶的晶种，该晶种既是制备方法的原料物质之一又是目标产物，这样的制备方法对于所属技术领域的技术人员而言无疑是死循环，无法得到作为原料的I型结晶也不能得到作为目标产物的I型结晶，该制备实施例本身实质上并未公开如何制得I型结晶。
在这该一般性的制备方法中，某些具体的工艺条件，例如包括结晶操作中最为重要的条件之一~降温速度，都未提及，需要探索选择，其间是否需要创造性劳动抑或需要过度劳动不得而知，所属技术领域的技术人员能否制备得到目标产物是个疑问。事实上，I型结晶确实难以制备得到，根据专利权人所提交的证据，在已有I型结晶作为晶种的情况下，重复实施例1的方法，实施例1记载了加热至少10分钟，而专利权人重复时实际加热10小时以上。根据已有晶种的制备实施例尚且如此难以制备该结晶，况乎没有晶种缺少具体工艺条件的泛泛制备方法。
最高院认定
技术方案的再现和是否解决了技术问题、产生了技术效果的评价之间，存在着先后顺序上的逻辑关系，应首先确认本领域技术人员根据说明书公开的内容是否能够实现该技术方案，然后再确认是否解决了技术问题、产生了技术效果，在不对技术方案本身是否可以实现作出确认的前提下，其与现有技术相比是否能够解决相应的技术问题，并实现有益的技术效果均无从谈起。本案中，二审法院实际并没有考虑本专利权利要求限定的技术方案的可实现性，而是首先考虑发明要解决的技术问题，进而考虑与要解决的技术问题相关的化学物理性能参数，该审理思路不当，本院予以纠正。
沃尼尔•朗伯公司主张本专利请求保护的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中水的性质为通道水，在特定的1-8摩尔范围内变化，不会对XPRD产生影响。对此，本院认为，现有证据表明本领域对于某种物质的水合物中的水到底会不会占位，水的存在或含水量的多寡是否会影响到其XPRD并不存在统一的教导，沃尼尔•朗伯公司应对其上述主张提供证据予以证明。本专利说明书中仅是声称本专利中无水形式和水合形式是等价的，但Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中的水到底属于“水不占位，不影响晶体的XPRD”的物质，还是属于“水会占位，会影响晶体的XPRD”的物质，沃尼尔•朗伯公司并没有证据证明。退一步而言，即使如沃尼尔•朗伯公司主张的通道水在水合物中不占位，不影响晶体的XPRD，沃尼尔•朗伯公司也没有证据证明本专利权利要求所限定的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中的水属于通道水。
沃尼尔•朗伯公司认可本专利说明书中未测定得到的Ⅰ型结晶阿托伐他汀含有多少水，也认可通过本专利说明书公开的图谱本身不能确定对应的化合物中水的含量，在说明书仅有声称性结论的情况下，本领域技术人员无法确认本专利请求保护的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物确实含有1到8摩尔水，优选3摩尔水。其次，根据上述嘉林公司提交的证据4和6中对结晶水和水合物的定义，本专利请求保护的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中所含水的性质应为结晶水，不是吸附水。但结晶水中还包括了通道水和进入晶格的占位水等，这些不同存在形式的水与晶体结合的紧密程度是不同的，直接决定着这些水分子在晶体中存在的稳定性。根据本院查明的本专利说明书的相关记载，满足严格药物要求和规格、具有更好的存储稳定性同样属于本发明必须要解决的技术问题，而水合物中含水量和水的存在形式直接影响到上述技术问题的解决。目前没有证据证明本专利请求保护的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中水的具体存在形式，本领域技术人员根据本专利说明书的内容无法确认本专利请求保护的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物是否可以解决上述技术问题。综上，水含量的确认对于确认本专利产品而言是必不可少的，与本发明要解决的技术问题也密切相关，由于本专利说明书并未对此进行清楚和完整的说明，故不符合专利法第二十六条第三款的规定。
沃尼尔•朗伯公司在二审中提交天津大学实验报告和在再审中提交证据7、8均用于证明本领域技术人员根据本专利说明书公开的内容能够制备得到本专利请求保护的产品。但如上所述，本专利说明书没有对Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中的水进行清楚、完整的说明，说明书从根本上已经不符合专利法第二十六条第三款的规定，即使沃尼尔•朗伯公司提交的上述实验性证据中最终得到的产品经测量确实为I型结晶阿托伐他汀三水合物，也不能改变本专利不符合专利法第二十六条第三款的规定的客观事实。
综上，本专利说明书不符合专利法第二十六条第三款的规定，二审判决撤销专利复审委员会第13582号决定，适用法律错误，依法应予撤销。依据《中华人民共和国行政诉讼法》第五十四条第(一)项、第六十一条第(二)项和《最高人民法院关于执行＜中华人民共和国行政诉讼法＞若干问题的解释》第七十六条第一款、第七十八条之规定，判决如下:
一、撤销中华人民共和国北京市高级人民法院(2010)高行终字第1489号行政判决。
二、维持中华人民共和国北京市第一中级人民法院(2009)一中知行初字第2710号行政判决。
本案一审案件受理费和二审案件受理费各100元，均由沃尼尔•朗伯有限责任公司负担。
本判决为终审判决。
附表1：涉案专利权利要求
参考文献：
1. Cortellis
2. 国家知识产权局官网
3. 专利复审委员会官网
4. 专利 ZL96195564.3
5. 最高法（2014）行提字第8号行政判决
6. 《药物晶型专利保护》
7. 从阿托伐他汀和来那度胺专利诉讼案件获得的启示~药物专利中存在的技术要点隐藏。
8. 降脂药阿托伐他汀的美国专利保护策略。
9. 阿托伐他汀无效宣告请求案评析。
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