优秀如JAK，一个被全球众多企业青睐的靶点！
（数据来源：药渡数据库）
图1. Peficitinib hydrobromide的结构
Peficitinibhydrobromide于2019年3月29日获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，商品名为Smyraf®。该药由安斯泰来公司研发，并由安斯泰来上市销售，用于治疗常规疗法效果不明显的类风湿性关节炎（RA）（包括预防结构性关节损伤）[1]。RA的常规治疗包括甲氨蝶呤（MTX）和疾病改善类的抗关节炎药物（DMARDs），Smyraf®的获批为常规方案无效的患者提供了新选择[2]。Peficitinib是一种多靶点抑制剂，通过抑制JAK激酶（JAK1/JAK2/JAK3/TYK2）的活性，抑制疾病发作。
类风湿关节炎（RA）是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，严重影响患者的日常工作和生活，从而影响患者的生活质量。近期的流行病学调查显示，中国大陆地区类风湿关节炎患病率0.28%[3]，总患病人群约500万，男女患病比率约为1:4[4]。
（数据来源：药渡数据库）
图2. Peficitinib hydrobromide的基本信息
Peficitinib的获批是基于RAJ3和RAJ4两项临床三期试验。两项试验在第12周时，与安慰剂组相比，试验组的ACR20、ACR50、ACR70指标均显著优于对照组。此外，RAJ4试验在第28周时，试验组的关节损伤mTSS中位数为0，显著低于安慰剂组的1.17（p﹤0.001）[5]。
不良反应：使用该药可能会导致或加剧严重感染，如肺结核，肺炎，败血症和病毒感染。
来源：药渡数据库
2016年12月30日，安斯泰来制药（中国）有限公司在中国首次申请ASP015K片化药进口；2017年10月19日制证完毕发批件；2018年7月30日，ASP015K片首次公示III期临床试验信息（CTR20181199），现处于进行中（尚未招募）状态。
JAK是一种非受体酪氨酸激酶，在受到特异性生长因子、生长激素、趋化因子、细胞因子和多种细胞表面受体刺激后被激活，使其具有酪氨酸激酶活性并成对结合，二聚体JAK能发生自发性磷酸化，与STAT蛋白结合，使STAT转录因子磷酸化并转移到细胞核内，影响DNA转录，从而影响基因的表达。
JAK-STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。JAK家族有4个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中，JAK1、JAK2和TYK2广泛存在于体内各种组织和细胞中，JAK3主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞中。基于JAK激酶家族中各亚型的功能特点和特殊的组织分布，JAK1已成为免疫、炎症和癌症等疾病领域的新型靶点；JAK2已成为血液系统相关疾病治疗和预防的确切作用靶点；JAK3已成为治疗自身免疫性疾病的热门靶标。
JAK抑制剂在RA领域的成功应用，打破了传统风湿类药物和生物药的治疗途径。与传统治疗药物及生物类抗风湿药相比，兼具可改善病情、安全性好、口服用药便捷等优势，为类风湿关节炎治疗提供了新的治疗策略。
图3. JAK/STAT 信号通路的结构及作用机制[6]
（数据来源：药渡数据库整理）
图4. 按研发阶段统计JAK靶点药物数量
表1. 作用于JAK靶点全球上市药物
7月1日，礼来中国宣布，国家药品监督管理局（NMPA）批准了艾乐明®（巴瑞替尼片）2mg片剂用于治疗成人中重度活动性类风湿关节炎。礼来中国高级副总裁，药物发展及医学事务中心负责人王莉博士表示：“我们很高兴能为中国的类风湿关节炎患者带来新的治疗药物。艾乐明®（巴瑞替尼片）的获批既丰富了中国风湿科医生的临床选择，也弥补了类风湿关节炎患者未被满足的治疗需求。自2017年上市以来，艾乐明®（巴瑞替尼片）已经惠及全球超过60个国家5万患者。
托法替尼作为首个获批上市的口服类风湿关节炎治疗药物，有着市场的先发优势，2017年市场已达14.57亿元美元，并且预计2024年可达33.68亿美元。尚杰 ® (枸橼酸托法替布片) ，参考售价：2168人民币，规格：5mg*28片。
值得一提的是，磷酸芦可替尼片（捷恪卫®）于2017年8月在我国正式上市，这是我国国内目前唯一针对骨髓纤维化发病机制的靶向治疗药物。捷恪卫®的获批对于骨髓纤维化的治疗具有革新意义，有望改变治疗现状，为患者带来新希望。捷恪卫®参考售价：8000人民币，规格：5mg*60片。
表2. 作用于JAK靶点全球上市申请药物
2019年3月，Fedratinib用于治疗骨髓纤维化的上市申请获FDA受理，并被授予优先审评资格。
2018年11月，一项评估安全性和有效性的长达52周的临床三期试验完成，该试验用于治疗特应性皮炎患者。2019年1月，日本烟草公司提交了Delgocitinib软膏的上市申请。
2018年1月，Upadacitinib被美国FDA认证为治疗成人中度至重度异位性皮炎的突破性疗法。
（来源：药渡数据库，注：按最高研发阶段统计药物）
用于JAK靶点进入临床研发阶段药物多达30余个，从进入临床阶段药物数量上分析，全球开发JAK靶点主要集中在Incyte、辉瑞、吉利德、礼来、艾伯维这几家公司，中国I类有6个药物，分别由江苏恒瑞&Arcutis&瑞石生物、泽璟生物、无锡福欣医药&药明康德、浙江海正药业、四川科伦博泰生物医药和迪哲医药开发。
（数据来源：药渡数据库整理）
图5. 全球开发JAK靶点药物公司分布
JAK靶点进入临床阶段开发药物多集中在类风湿性关节炎，目前有3款上市药物，1款在申请上市阶段；骨髓纤维化有1款药物上市，1款在申请上市阶段；用于治疗特应性皮炎的1款药物已提交上市申请；用于治疗溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和脱发等自身免疫性疾病最高研发阶段均处于临床III期。实体瘤, 淋巴瘤多数均处于临床II期研发阶段。
（数据来源：药渡数据库整理）
图6. JAK靶点进入临床阶段药物开发适应症
JAK抑制剂作为新型机制的口服小分子靶向药物，其有效性和安全性与生物制剂相似，但价格更便宜，且只需口服，可显著提高患者的治疗依从性。
目前获批上市的4款JAK靶点药物，其中3款用于治疗类风湿性关节炎，1款用于治疗骨髓纤维化。
JAK靶点主要集中在类风湿性关节炎和骨髓纤维化这两个适应症。特应性皮炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和移植物抗宿主病进入临床开发后期阶段，有望成为该靶点后续获批适应症。
随着JAK抑制剂的持续市场渗透，风湿病学领域的治疗格局将进一步改变，根据EvaluatePharma预测，该类药物在2024年将占到整个市场规模的24%。目前，辉瑞的托法替布主导JAK市场。
随着刚刚巴瑞替尼片在中国获批上市以及国内企业在JAK抑制剂仿制药和创新药研发的共同推进，更多JAK抑制剂将在国内上市及推广，同时可进一步提高患者对该疾病的认知及治疗，并有望在国内被广泛应用于自身免疫疾病的治疗。
国内企业也在积极布局JAK的创新药，信达生物和Incyte达成战略合作和独家授权许可协议，获得Itacitinib（临床III期）在中国内地及香港、澳门和台湾地区的临床开发与商业化权利。进展较快的还有恒瑞的JAK1抑制剂新药SHR0302和泽璟生物的Jaktinib。海正药业的DTRMHS-07胶囊以及四川科伦KL130008胶囊也均进入I期临床阶段。
参考文献：
1.药渡数据库
https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0845.html（accessed March 2019）.
2.Astellas 官网：https://www.astellas.com/en/news/14651（accessed March 2019）.
3.Ru Li, Jian Sun, Li-Min Ren, et al. Epidemiology of eight common rheumatic diseases in China: a large-scale cross-sectional survey in Beijing. Rheumatology 2012; 51: 721-729.
4.中华医学会风湿病学分会. 2018中国类风湿关节炎诊疗指南 [J] . 中华内科杂志,2018,57( 4 ): 242-251. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2018.04.004.
5.PMDADatabase. http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/800126_39990C6F1020_1_03（accessed March 2019）.
6. 薛锋, 刘飞, 吴刚, et al. 用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂[J]. 药学进展, 2014(4):264-273.
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