结合QbD分析如何运用DOE对处方进行设计

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DOE的基本介绍

DOE即Design of Experimental实验设计，是一种针对实验方案进行优化设计，从而降低实验误差和生产费用、减少实验工作量并对实验结果进行科学分析的一种科学研究方法，是一种籍用实验的手段来决定最佳设计或生产的方法。

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Design-Expert基本介绍

Design-Expert是专门面向实验设计及相关分析的软件，能提供几乎所有我们需要的DOE（实验设计）功能，同时不提供任何与DOE无关的功能。

Design-Expert的主界面非常简单且简洁，以11版为例，软件左侧有常用的三个设计方案：Factorical（因子设计）、Response Surface（响应曲面设计）、Mixture（混料设计）：

• Factorical（因子设计）：

  通过确定能影响你的流程或产品关键因素，然后通过改变这些因子达到改进性能的目的；

• Response Surface（响应曲面设计）：

  通过更多的水平实验方案，拟合二阶以上的模型，帮助我们找到设计的最优点；

• Mixture（混料设计）：

  能帮助我们找到最优的混料配方设计。

因子设计是最基本的试验设计方法，筛选试验、部分因子试验、全因子试验都是因子设计的重要方法，通常也是响应曲面设计方法的前奏，用以了解因子以及交互因子作用的显著性。

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DOE的处方设计

下文中的案例将以因子设计进行展开。

3.1 实验设计背景

3.1.1 处方成分介绍

对于一般仿制药而言，其处方组成基本与RLD保持一致，为此，仿制药的处方组成可通过label或其它途径获取。本案例的处方组成见下表：

本品API为BCS II类药物，具有难溶性特点。因此，对于本品的处方研究可分为两步走：1、研究活性成分的粒径大小、微晶纤维素与乳糖之间的比例、崩解剂用量对CQAs的影响；2、研究外加辅料硬脂酸镁与滑石粉的用量水平对产品质量与工艺的影响。

基于此，我们开始了第一步的DOE处方设计，选用的是常用的Factorical因子设计。

3.1.2 DOE设计

在试验中改变状态的因素称为“因子”；“因子”在试验中所处的状态称为因子水平；试验中所考察的指标（可以是质量特性也可以是产量特性或其他）用Y表示，Y是一个随机变量。

在第一步的DOE处方设计中，确定了“活性成分的粒径大小”、“微晶纤维素与乳糖之间的比例”和“崩解剂用量”这三个“因子”，分别对每个因子进行“高”、“低”两个水平研究，即常说的2³：

• API粒径分布D₉₀的高低水平分别为30um和10um；

• 崩解剂用量的高低水平分别5%和1%；

• MCC的比例的高低水平分别为66.7%和33.3%。

3.1.3 实验结果输入

在经过前文2水平3因子的分析后，选择30min的溶出度、CU、ffc值和硬度作为四个Y值变量，输入结果如下图：

3.1.4 结果分析

实验结果分析在主界面左边Analysis项下，里面有我们设定的4个Y变量，即30min的溶出度、CU、ffc值和硬度。

• 30min的溶出度

任何方差分析（ANOVA）的零假设都是各因子都没有作用，即所有的偏差是由随机误差造成的。如果零假设成立的话，效果的正态概率分布图将是一条直线。任何因素的作用偏离直线越远，则说明该因素的偏差来自随机偏差的可能性就越小。

从上图“半正态分布图Half-Normal Plot”可看出，A、B和AB均偏离直线远，说明这三个因素的偏差来自于随机偏差的可能性小。说明因子A和B对30min溶出度影响大，即API PSD D₉₀和崩解剂用量。

从上图“等值线图Contour”可看出，溶出度dissolution随着API PSD D₉₀的增大而降低，但又随着崩解剂Disintegrant的增加而变高。若MCC在MCC与乳糖总量中占比50%（即MCC：乳糖=1:1）时，崩解剂为1 ~ 5%、原料药粒径D₉₀为10 ~ 30 um范围内对30min溶出的影响。根据图中显示，若API PSD D₉₀低于27um，崩解剂用量1 ~ 5%均能达到30min溶出度≥80%；若API PSD D₉₀为30um时，崩解剂用量至少需要2.5%才能达到30min溶出度≥80%。值得注意的是，此处MCC占比可以调整。

• 片子含量均匀度CU

同样的道理可分析出，A（API PSD D₉₀）和C（MCC占比）对片子的含量均匀度CU有显著影响：

通过“等值线图Contour”可看出，API PSD D₉₀越小，含量均匀度RSD越小；但MCC占比越高，含量均匀度RSD越大，这可能是纤维状MCC的流动性不如乳糖有关。

• 颗粒流动性ffc

同样的操作可以得出，API PSD D₉₀与MCC占比对ffc值有显著作用，并且可分析出ffc值随着API PSD D₉₀的增加而变大，但又随着MCC占比的增加而变小：

• 10KN的主压下片子的硬度

按照上面分析可得出，在相同的主压10KN下，因子C（MCC占比）是唯一影响片子的硬度的显著因子。在“One Factor单因子图”中可明显看出：MCC占比越大，硬度越高。

3.2 小结

“3.1.4 结果分析”仅是对变量Y进行进行单个分析，分别分析三个因子X对Y的影响。然而，在实际研究过程中，我们难以只平衡一个变量Y，往往是需要综合考虑各种Y值，最终选择出一个最佳的X组合。

从前面分析可得出，API PSD是影响溶出Dissolution、含量均匀度CU RSD和ffc的显著因子；崩解剂用量是影响溶出dissolution的显著因子，且随着API PSD D₉₀变大，它对溶出影响的显著性越强；MCC用量是颗粒流动性ffc、片子含量均匀度和片子硬度的显著影响因子，并且，MCC用量增加对硬度是促进作用，但对颗粒流动性ffc是副作用。

基于此，我们按照MCC：Lactose=1:1，然后评估API PSD与崩解剂用量这两个因子对四个Y值的综合影响：

上图中，绿色区域的参数值是符合我们最终要求的值。崩解剂为1 ~ 5%时，API PSD D₉₀应在14 ~ 30um之间；API PSD D₉₀处于14 ~ 27um时，对崩解剂用量不特殊要求。

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