浅析：从机体/技术/政策/现状，看儿童药开发的艰辛！

强森专栏作者
从事新药研发！学习一切与新药相关的知识！药学领域的一名小学生！

题记

《2016年儿童用药安全调查报告白皮书》中指出，我国儿童患病数量占患病人数的19.3%，但是在临床常用的3500多种药品中，儿童用药仅有60多种，专业的儿童用药制造商仅10余家。

儿童药开发迟滞，是全球性问题！无论是从技术的角度，临床推进的困难程度，还是政策扶持的力度，都很难迅速提升儿童药的开发热情！我国尤为如此！但随着国民整体知识水平的提升，以及二孩政策的全面放开，儿童药短缺问题，亟待解决！可广阔的市场就在面前，儿童药的发展之路却似乎依旧坎坷难行。

01

 ADME决定儿童药的特殊性

儿童，非成人缩小版，有其独特的生理特点。因此，不同年龄，对药物的ADME状态不同，故而不能仅仅单按体质量、年龄或体表面积（BSA）来换算用药剂量。

图1：不同年龄体表面积分布百分比例

•  吸收

胃肠道酸度的影响、排空速率、药物吸收部位表面积、针对可通过主动转运方式通过胃肠道黏膜的胃肠道内酶系统、胃肠道的透过性、以及胆道功能等，都是儿童因发育而导致影响药物吸收的因素，呈动态。类似地，皮肤、肌肉及脂肪、甚至包括水含量及血管形成程度等也可影响通过肌肉内、皮下、或表皮等途径给药的药物的吸收情况。不同年龄段胃肠道吸收的变化，见下图。

图2：不同年龄段胃肠道吸收的变化

• 分布

体内组分比例的变化，如身体总含水量及脂肪组织总量的变化等都会影响药物的分布，且由于儿童发育呈显著的动态特点，血浆蛋白结合率、组织结合率等同样显著影响药物的分布。不同年龄段身体组成变化，见下图。

图3：不同年龄段身体组成变化

• 代谢

儿童发育，导致代谢能力的改变可影响药物的吸收和清除，但取决于肠道代谢过程和肝脏代谢过程参与到药物代谢中的程度。药物在儿童体内通过氧化、还原、水解及共轭化等代谢途径可形成与在成年人体内相同的代谢物，但是代谢物形成的速率可能有差异，从而给药物的代谢研究带来障碍。

• 排泄

主要涉及肾脏、胆道和肺。如果肾脏排泄是药物清除的主要途径，那么年龄将可能影响药物的全身暴露水平；同时，胆道和肺等其他排泄途径的成熟程度同样需要进行判定。

02

 制剂新技术，迫在眉睫！

世界卫生组织儿童基本药示范目录中指出适合儿童的药物剂型包括咀嚼片、泡腾片、颗粒剂、糖浆剂、贴剂和栓剂等；但儿童药剂型开发策略主要为提高依从性！美国发布的2019年BPCA优先清单列出数个值得进一步研究的儿童药相关技术，其中包括：味觉掩盖技术、不需要水的口服可溶解剂型、热稳定和光稳定的剂型、辅料的安全性，以及改善静脉注射制剂水溶性的新技术。如Flashtab技术、Microcaps技术。

• Flashtab技术

Flashtab片剂由微涂层颗粒组成，在不到30s的时间内于口腔中分散，从而使活性成分快速安全地释放到体内；双层Flashtab的片剂技术更可以组合不相容的药物；因为无需水或咀嚼，方便患者在任何地方舒适地使用。Flashtab技术有助改善患者的用药依从性，特别是有吞咽困难的患者。涉及上市品种包括：Allegra、mirtazapine、fexofenadine、Solupred等。

图4：抗过敏药Allegra即使用Flashtab技术

• Microcaps技术

采用多种精确的涂层技术，均匀地包裹药物颗粒，可用于掩盖药物味道，创建释放曲线，或分隔不相容的成分。吉利德的Viread®正是利用该技术开发的产品，其2014~2017年的全球销售额年均＞10亿美元。

图5：抗病毒药韦瑞德即使用Microcaps技术

03

政策~大力扶持儿童药的开发

• 中国

2011年6月，国务院常务会议通过《中国儿童发展纲要（2011~2020年）》，是国务院第一次提出通过制订法律法规的方法，促进儿童用药上市的建议。

2014年5月，卫计委、发改委、工信部、人社部、食药监局、中医药局印发《关于保障儿童用药的若干意见》，是我国关于儿童用药的首个综合性指导文件。

2014年7月，食药监总局发布《儿科人群药代动力学研究技术指导原则》，该指导原则对儿科人群进行药代动力学研究的总体考虑、试验设计和方法学、伦理学考虑给出了指导意见。

2015年6月，国家卫计委办公厅印发《关于成立国家卫生计生委儿童用药专家委员会的通知》，组建由儿科医学、药学等领域专家组成的儿童用药专家委员会。

2016年3月，国家食药监总局组织制定了《儿科人群药物临床试验技术指导原则》，提出了从成人数据向儿科人群数据外推的原则和要求。

2017年10月，《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，完善落实药品实验数据保护制度，包括儿童专用药，给予一定数据保护期。

• 美国

1994年，FDA推出《儿科标签法》，要求制药企业自愿对已上市处方药中儿童用药以NDA补充申请形式提供充分的支持信息，但是该规定对推动制药企业进行附加的儿童药品临床试验帮助不大。

1997年，美国国会通过了《FDA现代化法》，规定：如果制药企业对FDA书面要求函所列某一活性成分在规定时间内完成儿童临床试验，该条款将延长专利保护以给予该制药公司额外6个月的市场专卖权。PS：该法案于2002年1月1日失效。

1998年，FDA《儿童最终规则》（即后来的PREA），要求在“新药申请评审程序”中增加儿科药品临床试验，这些品种也会给予专利延长期。

2002年，《最佳儿童医药品法案》（BPCA），对505A作了重要修改，同时FDA有权要求获得儿科专卖权的药品必须在获得专卖权1年内提交该产品的所有不良事件报告并向儿科咨询委员会（PAC）公开提交安全性评价报告。PS：2007年10月到期失效。

2007年，《食品药品监督管理局2007修正法案》颁布，对BPCA和PREA进行补充并重新授权至2012年10月。重点由之前关注专利期外药品的儿科信息转移至有治疗缺陷和特殊儿童需求的儿科治疗领域，在2009年公布的NIH“优先目录”中共涉及34个治疗领域的79个药品。截止2012年1月共有186个药物获得儿科独占权，同时进行BPCA和PREA而获得儿科独占权的有39个。

04

 三批“鼓励研发申报儿童药品清单”~看国内开发现状

当前共发布三批《清单》，其目的是：希望企业可以合理调整生产布局，避免研发盲目性；希望医疗机构和医务人员，可以部分改善临床用药不足的现状，进一步提升儿童合理用药水平；希望提升不同年龄阶段的儿童用药依从性或顺应性，大大减少用药风险，促进临床用药安全。

• 《首批鼓励研发申报儿童药品清单》

2016年6月，国家卫生计生委、工业和信息化部、食品药品监管总局组织专家制定了《首批鼓励研发申报儿童药品清单》，＞30个品规，如下。

图6：《首批鼓励研发申报儿童药品清单》

清单涉及品种包括：苯海索、苯妥英钠、地高辛、地西泮、呋塞米、氟哌啶醇、卡托普利、劳拉西泮、氯硝西泮、咪达唑仑、尼莫地平、普萘洛尔、肾上腺素、碳酸氢钠、水合氯醛、二氮嗪、长春碱、苯丙氨酸氮芥、巯嘌呤、华法林、熊去氧胆酸、左乙拉西坦、异烟肼、柳氮磺吡啶、利福平、重组人甲状旁腺激素、胰高血糖素、多粘菌素E、胰岛素样生长因子-1、双氢睾酮、促皮质素（ACTH）。

• 《第二批鼓励研发申报儿童药品建议清单》

2017年5月，国家卫生计生委、工业和信息化部、食品药品监管总局提出《第二批鼓励研发申报儿童药品建议清单》，近40个品规，如下。

图7：《第二批鼓励研发申报儿童药品建议清单》

清单涉及品种包括：胍法辛、环磷酰胺、埃索美拉唑、万古霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、盐酸二甲双胍、波生坦、多佐胺+噻吗洛尔、氯巴占、甲基苄肼、抗D免疫球蛋白、氨己烯酸、艾司洛尔、氯氮平、美司钠、奥美拉唑、美沙拉嗪、去氨加压素、硫唑嘌呤、阿托品、红霉素、巴氯芬、氨氯地平、骨化三醇、羟基脲、磺胺甲恶唑+甲氧苄啶、氟氢可的松、吸入一氧化氮、布洛芬赖氨酸盐、依库珠单抗、制霉菌素、阿替卡因、生物素、维拉苷酶α、睾内酯、褪黑素、二巯基丁二钠、活性炭。

• 《第三批鼓励研发申报儿童药品清单》

最新一批于2019年7月22日发布，即《第三批鼓励研发申报儿童药品清单》，近40个品规，如下。

图8：《第三批鼓励研发申报儿童药品建议清单》

清单涉及品种包括：地西泮、利多卡因、螺内酯、西地那非、依那普利、索他洛尔、双嘧达莫、蛋白C、氯吡格雷、XIII因子、四氢生物蝶呤、西多福韦、无水甜菜碱、他克莫司、阿那白滞素、噻吗洛尔、乙琥胺、舒噻嗪、盐酸右美托咪定、阿司匹林、后叶加压素、Ataluren、睾酮、伏立康唑、磺胺甲恶唑+甲氧苄啶、吗替麦考酚酯、西罗莫司、盐酸曲恩汀、吡斯的明、缬沙坦、奎尼丁、苯丁酸钠、甲硝唑、胺碘酮、苯乙酸钠+苯甲酸钠、曲普瑞林、奈拉滨。

05

小结&小感

生理特点的特殊性，给儿童药的开发设计提高了难度；国内制剂水平跟不上，进一步降低了开发的热情；且再加上本文并未提及到但却又十分头大的临床问题，综合在一起导致儿童药开发的热情相对较低。但从国内外政策来看，在鼓励儿童药开发这一块，还是相对不遗余力的！国内三批建议清单，虽不能快速改变当前的困境，但一些企业已经在集合力量开始攻坚。随着国内仿制药、创新药等大方向竞争的不断升级，儿童药的这片广阔市场，早晚会成为必争之地！

参考：

1. http://www.nhc.gov.cn/

2. http://samr.cfda.gov.cn/

3. https://www.fda.gov/

4. Global Harmonization of Pediatric Drug Development: Critical for Progress for Developing Safe and Effective Therapeutic Agents for Children.  https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2019.01.006

5. The Challenges of Pediatric Drug Development.  https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2019.01.007

6. Global Pediatric Drug Development. https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2019.02.001

7. 儿童药代动力学基本要点.CDE

8. 国外儿童药物审评审批管理现状及特点分析.中国药学杂志.

9. 儿童药物的剂型设计.药学进展

10. 儿童药物的开发策略.药学进展

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