2019年终惊喜：江苏恒瑞“甲苯磺酸瑞马唑仑”获批上市！

2019年12月27日，江苏恒瑞化药1.1类新药品种“甲苯磺酸瑞马唑仑”，历经近10年时间开发，终获批上市！国内精麻市场增添又一重磅新药，患者再添又一重要临床用药选择。

图1：甲苯磺酸瑞马唑仑~获批上市讯息

甲苯磺酸瑞马唑仑简介

药渡数据收录，瑞马唑仑（GSK公司设计/Paion公司开发），为一种短效GABAa受体激动剂，结构属苯二氮卓类药物；而甲苯磺酸瑞马唑仑，由江苏恒瑞开发，是瑞马唑仑的盐型，相比瑞马唑仑具有更高的稳定性；本次获批的适应症为常规胃镜检查的镇静。

2013年4月，甲苯磺酸瑞马唑仑获得中国化药1.1类临床批件；2018年4月，CFDA将此药纳入优先审评（第28批）；2019年6月，在中国的NDA申请获CDE承办。

PS：国内主要竞品，宜昌人福的“苯磺酸瑞马唑仑”，已于2018年11月进入到NDA阶段（早于恒瑞）。

图2：甲苯磺酸瑞马唑仑化学结构

头号竞品~苯磺酸瑞马唑仑

上述“苯磺酸瑞马唑仑”，在中国的研发权利授权给宜昌人福药业（人福医药子公司），韩国地区研发权利授权给Hana Pharm，加拿大的研发权利授权给PENDOPHARM，俄罗斯、土耳其、中东和北非的研发权利授权给R-Pharma；为恒瑞甲苯磺酸瑞马唑仑的头号竞品。且，注册时间、优先审批时间、进入NDA时间，均早于恒瑞。可以说，对于苯磺酸瑞马唑仑和甲苯磺酸瑞马唑仑这两个品种，只要有一方的新闻出现，另一方必被提及！

图3：两个盐型的化学结构

瑞马唑仑的临床数据

瑞马唑仑的适用范围非常广泛，包括：1）门诊操作性检查前单次给药镇静；2）操作时追加给药镇静；3）和阿片类药物联合应用作为静脉全麻药，用于诱导和维持；4）ICU镇静。

在美国进行的 Ⅰ、Ⅱ期临床试验中，瑞马唑仑对操作性镇静表现出较好的安全性和有效性。与目前临床常用镇静麻醉药咪达唑仑和丙泊酚不同，瑞马唑仑不经过器官代谢，其代谢产物也无活性。

根据Ⅰ、Ⅱ期临床药代学数据可见，瑞马唑仑通过一级消除动力学消除，长时间输注或高剂量静脉推注并不会引起药物蓄积，这使得受试者苏醒质量良好、可迅速清醒、认知功能快速恢复，适合ICU持续镇静。同时，瑞马唑仑的镇静效应可被氟马西尼逆转。此外，水溶性的特性使瑞马唑仑不像其他苯二氮䓬类药物引起输注痛。

临床I期试验显示，瑞马唑仑也出现了一些副反应，其中最常见的是头痛（7%）和嗜睡（6%），这与咪达唑仑的不良反应发生情况相似；在81例健康受试者中有3例出现氧饱和度下降，其中1例呈中度下降；给予受试者瑞马唑仑后，其血压变化稳定，心率轻微上升。

甲苯磺酸瑞马唑仑国内开展的临床

通过查找国内临床数据库，恒瑞开发的甲苯磺酸瑞马唑仑临床登记信息，见下表；III期开展的试验分别为“全身麻醉有效性和安全性”、“结肠镜诊疗镇静有效性及安全性”以及“胃镜诊疗镇静有效性及安全性”，共登记3项III期临床试验。

而竞品宜昌人福的“苯磺酸瑞马唑仑”开展的III期临床试验为“用于结肠镜诊疗有效性和安全性”，仅登记此一项III期试验。

PS：理想的静脉麻醉药物除具有催眠效果外，还应具备镇痛、遗忘、肌肉松弛作用，同时还需具有良好的可控性、迅速起效、快速清醒、对循环和呼吸等重要生命脏器功能无抑制。

表1：甲苯磺酸瑞马唑仑临床试验登记情况

甲苯磺酸瑞马唑仑的合成信息

药渡数据收录，甲苯磺酸瑞马唑仑合成路线见下图。其以苯胺类化合物为起始原料，经缩合成酰胺、脱Boc保护、成环、活化烯醇羰基、取代、环合、成盐，最终制得成品甲苯磺酸瑞马唑仑。

PS：不难看出，该化合物的制备过程中涉及了许多基因毒物质及警示结构，故在后期的质量控制方面，会下一些功夫。

图4：甲苯磺酸瑞马唑仑合成路线

甲苯磺酸瑞马唑仑~专利信息

药渡数据收录，甲苯磺酸瑞马唑仑的盐型核心专利名称为“苯并二氮杂卓衍生物的托西酸盐及其多晶型、他们的制备方法和用途”；申请日2011.12.23；优先权日2011.08.31；信息见下图。

该盐型核心专利权利要求共16条，依次保护了瑞马唑仑的甲苯磺酸盐化合物、化合物对应的4种晶型、4种晶型对应的制备方法、盐的制备方法、以及组合物信息。

图5：甲苯磺酸瑞马唑仑盐型核心专利

组合物专利，也申请了PCT，其权利要求共12项，保护了“含有瑞马唑仑或其药学上可接受的盐以及羟乙基淀粉”，同时对其他组合物、比例、制备方法做了保护，剂型为冻干。且，在说明书中，提到了苯磺酸瑞马唑仑组合物专利的对比文件。

图6：甲苯磺酸瑞马唑仑组合物专利

同靶点药物竞品及市场

同靶点GABAAR，目前已上市的药物超过70个，而在美国地区已上市的药物主要有Cenobamate（部分发作性癫痫）、Brexanolone（产后抑郁）、磷丙泊酚钠（镇静/麻醉性监护）、右佐匹克隆（失眠症）、扎来普隆（失眠症）、盐酸咪达唑仑（镇静），等。

而该靶点对应的适应症，主要集中于焦虑、失眠、癫痫、镇静、麻醉。同靶点药物分布见下图。

图7：靶点GABAAR药物分布

市场方面，国内医院销售数据GABAAR靶点方面的药物，全麻品种代表药物为丙泊酚、依托咪酯；癫痫品种代表药物为托吡酯、硝西泮；抗焦虑品种代表药物为奥沙西泮、劳拉西泮、地西泮、阿普唑仑、氯氮卓；镇静催眠品种代表药物为咪达唑仑、艾司唑仑；等。

小结

甲苯磺酸瑞马唑仑的获批，使得江苏恒瑞再添重要国家1类新药品种，同时，患者用药再添另一重要选择。而从技术上来说，甲苯磺酸盐对于原型游离碱的稳定，到底能够提升多少临床的获益，也同样值得研究，并以此推断是否可用于其他品种的开发。且，未来市场中，甲苯磺酸盐瑞马唑仑与苯磺酸盐瑞马唑仑的PK，也必将同样精彩，值得关注！

参考：

药渡数据

国内临床数据

近 10 年全球新型静脉麻醉药物临床研发动态.

立即解锁你的掌上专业工具！