2019年12月全球批准新药概况：美国7个，中国3个
2019年12月，全球首次批准新药主要集中在美国和中国。美国食品药品监督管理局（FDA）批准了5个新分子实体（NME），分别是：用于治疗杜氏肌营养不良症的Golodirsen，用于治疗精神分裂症的Lumateperone，用于治疗失眠症的Lemborexant，用于内界膜染色的Brilliant Blue G，用于治疗偏头痛的Ubrogepant。国家药品监督管理局（NMPA）批准NME药物1个：用于镇静的Remimazolam Tosylate。此外，FDA批准新生物制品2个，分别是用于治疗尿路上皮癌的Enfortumab Vedotin和用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌的Fam-trastuzumab deruxtecan。NMPA批准单克隆抗体1个：用于治疗霍奇金淋巴瘤的Tislelizumab；批准新疫苗1个：用于预防人乳头瘤病毒感染、宫颈癌的Human papillomavirus 16/18 vaccine recombinant bivalent（Xiamen Innovax）。
01
Golodirsen
Golodirsen由Sarepta Therapeutics研发，于2019年12月12日获FDA批准上市，商品名为Vyondys 53®，用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）[1]。
DMD是最常见的X染色体相关遗传病，其特征是进行性肌肉萎缩，并伴有心脏和呼吸系统并发症。它是由DMD基因突变导致的抗肌萎缩蛋白缺失引起的，DMD基因突变会扰乱抗肌萎缩蛋白转录过程的阅读框架[2]。
Vyondys 53®是一种二氨基磷酸酯吗啉代寡聚体（PMO）亚类的反义寡核苷酸，可以靶向结合抗肌萎缩蛋白前体的mRNA，使该前体mRNA剪切过程中的外显子53跳跃，产生截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白dystrophin。PMO是天然DNA和RNA中的五元核呋喃糖基环被六元吗啉代环取代的合成分子，每个吗啉代环通过不带电的二氨基磷酸酯部分连接，每个二氨基磷酸酯吗啉代亚基均含有DNA中的一种杂环碱基[3]。
Vyondys 53®的获批是基于一项对DMD患者的的疗效评估研究，研究第一部分为一项针对12例DMD患者的双盲、安慰剂对照、剂量滴定实验，受试患者按2:1比例接受Vyondys 53®或安慰剂治疗。第二部分又额外纳入13名未接受过该药治疗的患者。在研究中，到第48周，经Vyondys 53®治疗的患者平均抗肌萎缩蛋白水平从正常值的0.10%（SD 0.07）升高到了正常值的1.02%（SD 1.03），平均抗肌萎缩蛋白增加量为正常值的0.92%（SD 1.01）（p<0.001）；中位变化为正常值的0.88%[3]。
Vyondys 53®的加速获批，说明FDA已认识到DMD患者的急迫需求。目前Sarepta Therapeutics公司已有两款DMD外显子跳跃疗法药物获得上市批准。
02
Enfortumab Vedotin
Enfortumab Vedotin由Agensys公司（Astellas的子公司）和Seattle Genetics公司共同研发，于2019年12月18日获得FDA批准上市，商品名为Padcev3®，用于治疗既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者[4]。
晚期尿路上皮癌患者的临床预后较差，没有几例患者在确诊后可以活过5年，以顺铂为主的一线化疗可以提高患者的总生存期，但是绝大多数患者都会出现疾病进展。以顺铂为主的一线化疗失败后，局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的进一步治疗方案并无统一模式[5]。
表3. Enfortumab Vedotin相同适应症上市药物Enfortumab vedotin是一种靶向于结合素4的抗体偶联药物，由3部分组成：1）重组全人源IgG1 kappa型单抗enfortumab；2）可裂解型mc-val-cit-PABC的Linker分子，即maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl型；3）小分子药物MMAE（一甲基澳瑞他汀E）。MMAE通过Linker偶联到单抗的半胱氨酰上，药物单抗比率DAR平均为3.8:1[6]。
Padcev®的获批是基于一项单臂、多中心临床研究。该研究共纳入125例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，主要疗效指标中客观缓解率为44%（35.1,53.2），缓解持续时间为7.6（6.3，NE）[6]。
Padcev®通过FDA加速批准计划，成为第一个被批准用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的抗体偶联药物，它为在接受化疗和免疫疗法之后疾病进展的晚期尿路上皮癌患者的治疗提供了新的模式。
03
Lumateperone
Lumateperone最初由百时美施贵宝研发，2005年，该化合物治疗神经障碍的开发权被授予给了Intra-cellular。Lumateperone于2019年12月20日获得FDA批准上市，用于成年精神分裂症患者的治疗，商品名为Caplyta®[7]。
Lumateperone是一种5-羟色胺2A受体和多巴胺D2受体拮抗剂，具体作用机制目前仍不明确[8]。
Caplyta®的获批是基于两项为期四周、随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究。研究1纳入335名受试者，分为Caplyta® 42 mg、Caplyta® 84 mg、安慰剂对照。结果表明，接受Caplyta® 42 mg治疗的患者从开始到第28天PANSS指数平均下降幅度为13.2，与安慰剂组（7.4）相比显著降低。研究2共纳入450名患者随机接受Caplyta® 28 mg、Caplyta® 42 mg或安慰剂治疗。结果从起始到第28天，Caplyta® 42 mg治疗的患者PANSS指数平均下降幅度为14.5，较安慰剂组（10.3）明显降低[8]。
精神分裂症是一种慢性的、终身的复杂疾病，Intra-cellular相信Caplyta®将为医生提供一个新的、安全有效的精神分裂症治疗方案。
04
Lemborexant
Lemborexant是一种食欲素受体拮抗剂，能够阻断食欲素A、B与其受体OX1R、OX2R的结合[10]。
Dayvigo®的获批是基于两项针对睡眠开始或睡眠维持困难患者的临床研究。研究1是一项为期6个月、随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验。研究对象是符合DSM-5失眠障碍标准的成年患者，随机分为安慰剂组（n=325）、Dayvigo® 5 mg组（n=323）或Dayvigo® 10 mg组（n=323）。结果，Dayvigo® 5 mg组和Dayvigo® 10 mg组的主要疗效指标睡眠潜伏期（sSOL）与安慰剂组sSOL比值分别为0.7(0.6,0.8)、0.7(0.6,0.8)，效果明显优于安慰剂组。研究2是一项为期1个月、随机、双盲、安慰剂、阳性对照、多中心临床试验。研究对象为符合DSM-5失眠障碍标准的55岁以上女性和65岁以上男性患者，患者随机分为安慰剂组（n=208）、Dayvigo® 5 mg组（n=266）、Dayvigo® 10 mg组（n=269）或阳性对照组（n=263）。Dayvigo® 5 mg和Dayvigo® 10 mg组的主要疗效指标持续睡眠延迟（LPS）与安慰剂组LPS比值分别为0.8(0.7,0.9)、0.7(0.6,0.8)，效果明显优于安慰剂组[10]。
Dayvigo®是FDA批准的第一个在关键临床数据中报告12个月内的安全数据及6个月内睡眠起始和睡眠维持疗效数据的药物。同时，卫材还在日本（2019年3月）和加拿大（2019年8月）提交了Lemborexant的新药申请。
05
Fam-trastuzumab deruxtecan
Fam-trastuzumab deruxtecan是一种靶向于HER2的抗体偶联药物，由3部分构成：1）重组人源化IgG1 kappa型抗HER2单克隆抗体trastuzumab；2）组织蛋白酶B可裂解的四肽GGFG分子型Linker；3）有效负载为拓扑异构酶I抑制作用的喜树碱衍生物。有效负载通过linker偶联到单抗的半胱氨酰上，药物单抗比率DAR平均为8[13]。
Enhertu®的获批是基于一项多中心、单臂实验。实验共纳入184名HER2阳性、不能切除或转移性乳腺癌女性患者，这些患者均接受了2种或2种以上的抗HER2治疗。实验的中位客观缓解率为60.3%(52.9,67.4)，中位缓解持续时间为14.8(13.8,16.9)[13]。
Fam-trastuzumab deruxtecan一路高歌猛进，甚至直接挑战经HER2靶点治疗药物（曲妥单抗、帕妥珠单抗以及T-DM1）治疗无效的HER2阳性转移性乳腺癌。同时在其它HER2阳性肿瘤（如胃癌、肺癌）治疗上，Fam-trastuzumab deruxtecan同样展现出很不错的效果[14]。
06
Brilliant Blue G
07
Ubrogepant
Ubrogepant是一种降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂。偏头痛与三叉神经血管系统功能失调有关，CGRP是三叉神经纤维释放的相关肽，在偏头痛的病理生理学中具有重要作用，是目前偏头痛治疗的治疗靶点[17]。
Ubrelvy®获批是基于两项随机、双盲、安慰剂对照实验。主要疗效分析是在对中重度偏头痛患者的治疗中进行的。通过在给药后两小时对疼痛自由和最烦人症状（MBS）自由的影响来评判其疗效。疼痛自由定义为中重度头痛减轻至无痛，MBS自由定义为没有能自我意识到的MBS。在选择MBS的患者中，最常选择的是畏光（56%），其次是畏声（24%）和恶心（19%）。研究1中，服用Ubrelvy® 50 mg的受试者2小时内疼痛自由和MBS自由响应率分别比安慰剂组高7.4%和10.8%，服用Ubrelvy® 100 mg的受试者两项指标的响应率分别比安慰剂组高9.4%和9.9%。研究2中，服用Ubrelvy® 50 mg的受试者2小时后的疼痛自由和MBS自由响应率分别比安慰剂组高7.5%和11.5%。在这两项研究中，Ubrogepant的治疗效果均明显优于安慰剂[18]。
Ubrelvy®可在两小时内迅速消除最令患者烦恼的偏头痛症状。不同于Erenumab-aooe的皮下注射，Ubrelvy®作为一种口服CGRP受体拮抗剂将为急性偏头痛患者提供更多的治疗选择。
08
Remimazolam Tosylate
(甲苯磺酸瑞马唑仑)
胃镜检查是临床上应用最为广泛的消化内镜检查方法之一，但清醒胃镜检查往往会给患者带来不同程度的痛苦及不适感，而胃镜检查镇静可以消除或减轻患者在接受胃镜检查过程中疼痛、恶心呕吐等主观痛苦和不适感，尤其可以消除患者对再次检查的恐惧感，提高患者对胃镜检查的接受度，同时为内镜医师创造更良好的诊疗条件[20]。
注射用甲苯磺酸瑞马唑仑是恒瑞医药第六个获批上市的创新药，该产品的上市将进一步巩固其在手术用药领域的优势地位，满足患者对于舒适化诊疗的需求。此外，该药用于肠镜检查镇静适应症的生产已于2019年8月申报，并因具有明显治疗优势而被NMPA纳入优先审评程序，同时该药也正在进行全身麻醉适应症的III期临床试验。
09
Tislelizumab(替雷利珠单抗)
经典霍奇金淋巴瘤通常预后较好，但复发/难治经典霍奇金淋巴瘤患者仍难以获得长期缓解和生存。经典霍奇金淋巴瘤的R-S细胞(Reed-Sternberg cells)存在9p24.1染色体异常，导致程序性死亡配体-1(PD-L1)和程序性死亡配体-2(PD-L2)过度表达，与T细胞表面PD-1结合，诱导免疫耐受。PD-1或PD-L1抗体可阻断PD-1/PD-L1通路，逆转免疫耐受，发挥抗肿瘤作用[22]。
百泽安®的获批是基于一项在中国开展的单臂、多中心的关键性2期临床试验的临床研究结果。该研究纳入疗效分析集的患者随访时间至少为12个月、中位随访时间为14个月，基于独立评审委员会（IRC）进行评估的客观缓解率（ORR）为76.9%，其中完全缓解（CR）率为61.5%[23]。
百泽安®目前已在治疗复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤患者上取得了令人欣喜的临床疗效以及安全性成果。人们对其后续在其他一系列实体瘤和血液肿瘤适应症上的开发也充满期待。
10
Human papillomavirus 16/18 vaccine recombinant bivalent （Xiamen Innovax）
重组人乳头瘤病毒16/18型双价疫苗（厦门万泰沧海）于2019年12月获得NMPA批准上市，由厦门万泰沧海生物技术有限公司开发及上市，商品名为馨可宁®。适用于9-45岁女性预防人乳头瘤病毒感染和宫颈癌[25]。
该药是首个获批的国产人乳头瘤病毒疫苗。人乳头瘤病毒疫苗（HPV）俗称宫颈癌疫苗，目前全球已上市的HPV疫苗有三种，分别是英国葛兰素史克公司生产的针对HPV16、18型的二价疫苗，美国默沙东公司生产的针对HPV6、11、16、18型的四价疫苗和针对HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58型的九价疫苗。此次获批的双价人乳头瘤病毒疫苗（大肠杆菌）系国内首批申报生产的HPV疫苗，被纳入国家重大新药创新创制专项支持[26]。
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