2020年1月，全球首次批准新药主要集中在美国、欧盟和日本。美国食品药品监督管理局（FDA）批准2个新分子实体药物（NME）和2个生物制品，用于治疗胃肠道间质瘤的Avapritinib，用于治疗上皮样肉瘤的Tazemetostat Hydrobromide，用于治疗甲状腺眼病的Teprotumumab，用于治疗花生过敏的Peanut (Arachis hypogaea) Allergen Powder-dnfp。欧洲药物管理局（EMA）批准1个新分子实体药物（NME），用于治疗库欣综合征的Osilodrostat。日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准NME药物2个，分别为治疗特应性皮炎的Delgocitinib，治疗高尿酸血症和痛风的Dotinurad。
Avapritinib于2020年1月9日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗PDGFRA外显子18突变，包括PDGFRA D842V突变的不可切除或转移性胃肠道间质瘤成人患者。该药由Blueprint Medicines开发并上市，商品名为Ayvakit®。本品曾于2016年1月，2016年10月和2017年6月先后被美国FDA授予孤儿药、快速通道和突破性疗法资格认定。Ayvakit®是第一种被批准用于治疗基因组明确GIST患者的精准疗法[1]。胃肠道间质瘤（GIST）是一种由基因组驱动罕见胃肠道肉瘤，肿瘤起源于胃肠道壁细胞，最常见于胃或小肠[2]。大多数患者的诊断年龄在50-80岁之间，诊断通常是在胃肠道出血，手术或影像学中以及极少数情况下肿瘤破裂或胃肠道梗阻中被发现。新诊断为GIST的患者中约6％有PDGFRA外显子18突变。最常见PDGFRA外显子18突变是D842V突变，它对所有其他已批准的疗法都有耐药性。一项回顾性研究显示，当这些患者接受伊马替尼治疗时，他们的ORR为0%[3]。
Ayvakit®是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向PDGFRA和PDGFRA D842突变体以及KIT外显子11、11/17和17突变体。Ayvakit®为口服薄膜衣片，每片含有100 mg、200 mg、300 mg的Avapritinib。推荐剂量300 mg，每日一次，至少饭前1小时或饭后2小时服用[1]。Ayvakit®的获批基于一项名为NAVIGATOR 的一期临床试验结果，Ayvakit®产生84%的应答率、其中7%为CR，中位应答时间尚未达到。Ayvakit®也有cKIT活性，还有一项针对Avapritinib用于GIST三线治疗方案名为“VOYAGER”的3期临床研究在4个月内即完成了中国患者入组[4]。Teprotumumab已经于2020年1月21日获得FDA批准上市，用于治疗甲状腺眼病（TED），商品名为Tepezza®。该药最初是由Genmab公司和罗氏共同开发的，2012年River Vision Development Corporation获得了该药物的研发和商业化授权。2017年Horizon以1.45亿美元收购了River Vision并继续开发该药。2013年，Teprotumumab被美国FDA认证为治疗格雷夫斯眼病的孤儿药。Tepezza®是目前第一种也是唯一一种获得FDA批准用于治疗TED的药物[5]。
甲状腺眼病（TED）是一种严重进行性、威胁视力的罕见自身免疫性疾病，症状包括与突眼（眼球膨出）、复视、视力模糊、疼痛、炎症和面部缺陷等。TED是经常发生在甲亢患者或格雷夫斯病（Grave’s disease）人身上的一种独特疾病，病因是自身抗体激活了眼眶内细胞中胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）介导的信号复合体。甲状腺眼病分为几个不同的阶段，其中活跃期大约持续2-3年，缺乏有效的治疗手段。在疾病进入稳定期后，才能接受眼科手术进行治疗[6]。
Tepezza®是一种靶向于胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）的全人源IgG1κ型单克隆抗体。Tepezza®为静脉注射用冻干粉末，每瓶含有500 mg的Teprotumumab。推荐剂量为起始剂量10 mg/kg静脉输注，之后每3周静脉输注20 mg/kg，额外输注7次[5]。Tepezza®此次批准基于2期临床研究和验证性3期临床研究OPTIC(NCT03298867)的随机，安慰剂对照的临床研究数据。2019年3月公布的3期研究结果显示，研究达到了主要终点，与安慰剂组相比，Tepezza®治疗组患者眼球突出或鼓胀表现出显著改善：Tepezza®治疗组有82.9%患者达到眼球突出或鼓胀减少2mm或更多的主要终点，而安慰剂组仅为9.5%，数据具有统计学显著差异(p<0.001)。眼球突出(proptosis)是TED患者发病的主要原因。此外，该研究也达到了全部次要终点，包括复视减少、生活质量改善、临床活动评分降低。该研究中，Tepezza®的耐受性良好，大多数不良事件是轻度或中度，在治疗期间或治疗后可以控制和解决。2期研究数据显示，Tepezza®治疗眼球突出和活动性TED症状(疼痛、肿胀、红肿、炎症)取得临床统计学减少[7]。3Tazemetostat HydrobromideTazemetostat Hydrobromide由Epizyme开发和上市，于2020年1月23日获得FDA批准上市，用于治疗上皮样肉瘤，商品名为Tazverik®。Tazverik®是首个也是唯一一个获批的EZH2抑制剂，它的获批为这种疾病提供了首个针对性治疗选择[8]。
上皮样肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤，不到所有软组织肉瘤的百分之一，往往在年轻成年人身上发生。大多数上皮样肉瘤病例开始于肢体皮肤下的软组织，主要治疗方法是手术切除、化疗或放疗。然而，即使经过治疗，这种疾病转移的可能性也很高，大约50%的患者会发生转移，转移的患者生存期不到一年[9]。
Tazemetostat Hydrobromide是一种组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶（Enhancer of zeste homolog 2, EZH2）和EZH2功能获得性突变（包括Y646X和A687V）抑制剂。Tazverik®为口服片剂，每片含有200 mg的Tazemetostat。推荐剂量为每日两次，每次800 mg[8]。Tazverik®获批基于一项在转移性或局部晚期上皮样肉瘤患者中进行的关键性2期临床试验结果。这些患者接受口服给药Tazverik®800 mg，每日两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。研究结果显示，在接受治疗的总共62例患者中，总缓解率(ORR)为15%，1.6%患者达到完全缓解，13%患者达到部分缓解。在9名对治疗有反应的患者中，6名(67%)患者有持续6个月或更长时间的反应[10]。4Peanut (Arachis hypogaea) Allergen Powder-dnfpPeanut (Arachis hypogaea) Allergen Powder-dnfp已经于2020年1月31日获FDA批准上市，该药由Aimmune Therapeutics（前称Allergen Research Corporation）、雀巢健康、赛诺菲、Regeneron制药、Guys and St. Thomas Hospital NHS Trust和北卡罗来纳大学教堂山分校联合开发。用于治疗花生过敏症，商品名为Palforzia®，该药是FDA批准的首款食物过敏疗法[11]。花生过敏是最常见的食物过敏之一，标准护理一直是严格的排除饮食（elimination diet）以及在意外摄入引起过敏反应时及时给予救援药物。尽管保持高警惕性，但意外摄入花生仍可能导致严重程度不可预测的过敏反应，以及存在严重过敏反应的终身风险[12]。
Palforzia®是一种从花生中提取的蛋白成分，包含了主要的致敏蛋白，而且成分固定，原理是通过给花生过敏患者服用少量的花生蛋白，让患者的免疫系统逐渐对花生蛋白产生脱敏，从而在真实世界中意外接触到花生成分时更不容易出现危及生命的过敏反应。Palforzia®适合4至17岁病人服用，是一种口服用粉末。每胶囊含有花生蛋白0.5 mg、1 mg、10 mg、20 mg、100 mg，或者每小袋含有300 mg。口服分为三个剂量阶段：起始剂量，一天内完成0.5 mg、1 mg、1.5 mg、3 mg、6 mg等5个剂量给药；剂量增加阶段，两周内实现11个剂量的递增，依次为3 mg、6 mg、12 mg、20 mg、40 mg、80 mg、120 mg、160 mg、200 mg、240 mg、300 mg；维持阶段，每天服用300 mg。在完成前6个月的疗程后，病人之后必须继续每天服药一次，以防因意外吃了花生而导致过敏情况出现[11]。Palforzia®的获批包括来自七个临床研究的有效性和安全性数据。Palforzia®的有效性得到了在美国、加拿大和欧洲对约500例花生过敏个体进行的一项随机、双盲、安慰剂对照关键的3期PALISADE和RAMSES临床试验研究支持。结果显示，67.2%Palforzia®接受者能耐受600 mg剂量的花生蛋白，而安慰剂对照组的数据仅为4.0%。Palforzia®的安全性在两项双盲、安慰剂对照临床研究中进行了评估。Palforzia®最常报告的副作用为腹痛、呕吐、恶心、口腔刺痛、瘙痒(包括口腔和耳部)、咳嗽、流鼻涕、咽喉刺激和发紧、荨麻疹、喘息和呼吸短促以及过敏反应。哮喘未控制者不应服用Palforzia®[13]。专家强调，Palforzia®可以减轻患者意外摄入花生后的过敏反应，但并不能治愈花生过敏症。专家还警告称，即使服了该药，患者一旦接触花生，仍可能出现过敏反应甚至死亡。因此，在服药之后，患者仍要尽量避免在日常饮食中接触花生。Palforzia®提供了一种FDA批准的治疗选择，以帮助儿童和青少年降低发生花生过敏反应的风险[12]。
Osilodrostat已经于2020年1月15日获得欧盟EMA批准，该药由诺华和Recordati公司开发，用于治疗库欣综合征（Cushing’s syndrome，CS），商品名为Isturisa®。2013年，美国FDA授予Osilodrostat治疗库欣氏综合征的孤儿药资格。2019年7月，Recordati宣布与诺华公司签署协议，获得Osilodrostat的全球权利[14]。
库欣综合征（CS）又称皮质醇增多症（hypercortisolism），过去也称柯兴综合征，是机体多种病因引起的肾上腺皮质长期分泌过多糖皮质激素（主要为皮质醇）所产生的一系列临床表现，也称为内源性库欣综合征。高发年龄在20-40岁，男女发病率之比约为1：3。按其病因可分为促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖型和非依赖型两种，主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。此外，长期应用大剂量糖皮质激素或长期酗酒也可引起类似库欣综合征的临床表现，称为外源性、药源性或类库欣综合征[15]。Isturia®是一种皮质醇合成抑制剂，通过抑制11-β羟化酶发挥作用，这种酶负责肾上腺皮质醇生物合成的最后一步。Isturia®是薄膜包衣片，包括1mg、5mg和10mg [14]。Isturia®在LINC-3研究中，在8周随机撤药期结束时（第34周），Isturia®组患者保持正常mUFC的比例显著高于安慰剂组（86.1% vs 29.4%）。整个临床项目数据表明，Isturia®可以使大多数患者皮质醇水平正常化，并改善该病的多种临床特征和生活质量，从而在医疗需求未得到满足的领域提供显著临床效益[16]。
日本烟草和Torii Pharmaceutical研发的Delgocitinib已经于2020年1月23日获得PMDA批准，用于治疗特应性皮炎，商品名为Corectim®[17]。
特应性皮炎（AD）也称特应性湿疹，是一种慢性、瘙痒性和炎症性皮肤病。表现为皮肤干燥、湿疹样皮疹和剧烈瘙痒等，它可逐渐缓解或暂时痊愈，但可复发。该病可能发生在任何年龄，但通常始于儿童，随着年龄的增长，病情也随之改变。一岁以下儿童身体大部分可能受到影响。随着孩子的长大，膝盖的后部和肘部的前部是受影响最常见区域。在成人中，手和脚是受影响最严重区域。抓挠会使症状恶化，受影响人皮肤感染的风险增加。许多患有特应性皮炎的人会发生花粉症或哮喘[18]。
Corectim®是一种Janus激酶（JAK）抑制剂，可以抑制免疫反应的过度激活，减缓JAK信号通路引起的炎症反应。Corectim®是一种白色软膏制剂，每g含有效成分delgocitinib 5 mg。对于成人，推荐每天局部涂抹给药两次，每次不超过5 g乳膏[17]。在日本进行的针对0.5％的Corectim®软膏的特应性皮炎患者（≥16岁）的3期临床比较研究中，疗效的主要终点，mEASI得分与基线相比的百分比变化已达到优于安慰剂的水平。此外，在长期治疗中，0.5％的Corectim®软膏显示出良好的安全性[19]。
Dotinurad已经于2020年1月23日获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，商品名为URECE®。该药由富士山药品（Fuji Yakuhin）、持田制药（Mochida）联合开发，用于治疗部分高尿酸血症和痛风。该药物是富士制药公司开发的高尿酸血症的新疗法[20]。
高尿酸血症是人体组织中尿酸盐沉积的病因（痛风性关节炎，肾功能不全等），据报道在日本，其频率为男性20％，女性5％，并且仍存在增加的趋势[21]。
RECE®是一种尿酸盐重吸收抑制剂，可以靶向抑制尿酸盐重吸收转运子（URAT1）活性。通过选择性抑制肾脏中尿酸重吸收的转运蛋白（URAT1），抑制尿酸重吸收并降低血液中的尿酸水平。URECE®是一种口服用片剂，规格为0.5 mg、1 mg或2 mg每片。成人使用初始剂量0.5 mg每天，经尿酸测定后维持剂量2 mg每天，最高剂量不超过4 mg每天[20]。2018年4月，Fuji Yakuhin与Mochida Pharmaceutical合作进行的治疗伴有或不伴有痛风的高尿酸血症临床III期试验完成（NCT03372200）。2018年5月，Fuji Yakuhin与Mochida Pharmaceutical合作进行的治疗伴有或不伴有痛风的高尿酸血症临床I期试验完成（NCT03375632）。2018年6月，Fuji Yakuhin与Mochida Pharmaceutical合作在肝功能不全患者中进行的临床I期试验完成（NCT03306667）。2018年6月，Fuji Yakuhin与Mochida Pharmaceutical合作进行的治疗伴有或不伴有痛风的高尿酸血症的临床III期试验完成（NCT03372200）。2018年10月，Fuji Yakuhin与Mochida Pharmaceutical合作的治疗伴有或不伴有痛风的高尿酸血症的临床III期试验完成（NCT03006445）。2018年12月，Dotinurad由Fuji Yakuhin和Mochida Pharmaceutical在日本提交上市申请，用于治疗高尿酸血症和痛风。参考资料
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3. Blueprint Medicines. http://ir.blueprintmedicines.com/news-releases/news-release-details/blueprint-medicines-announces-fda-approval-ayvakittm-avapritinib(accessed January 2020).
4. FDA Database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/212608s000lbl.pdf(accessed January 2020).
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