自2017年底《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》出台后，国内CAR-T细胞治疗产品面临“重新洗牌”，各产品临床试验需要重新进行注册申报。据Clinicaltrials.gov数据库，截止报告日期（2020年3月5日），国内已正式开展148个临床试验；结合国内临床试验注册数据，共涉及CAR-T细胞治疗产品131个。近两年，全球CAR-T研发进展迅速，除了已上市的Yescarta®和Kymriah®外，另有两款CAR-T疗法在2019年底向美国FDA递交了上市申请。南京传奇/杨森、艺妙神州以及多家中国生物医药公司开发的CAR-T疗法也获得了令人惊艳的数据。而Yescarta®（国内暂定名：益基利仑赛注射液）作为国内首个申请上市的CAR-T产品，已于2020年2月24日向中国NMPA提交了上市申请。目前，全球共有两款CAR-T细胞治疗产品上市，其具体获批情况见下表。
根据公司年报，截止目前两款上市产品的销售情况见下图。
图1 全球两大CAR-T上市产品销售额（百万美元）
如图所示，两款CAR-T产品的销售总体呈上升趋势，但在具体销售额上，吉利德的优势表现得较明显。吉利德Yescarta®2019年全年收入达到4.56亿美元，年增长率为72.7%；诺华Kymriah®2019年全年收入为2.78亿美元，年增长率为265.8%。
经过调研，造成这种销售额差距的原因可能有以下三个方面：1）吉利德的Yescarta®上市时间（2017.8.30）稍早于诺华的Kymriah®（2017.10.18）；2）两者首批适应症患者人群规模不同：诺华Kymriah®首批的小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）作为一种罕见病，患者群体比吉利德Yescarta®获批的霍奇金淋巴瘤患者少很多；3）诺华Kymriah®生产周期较长，且在2018年大规模制造Kymriah®产品方面遇到了问题，直接导致其在2018年销售额增长缓慢。根据全球多家市场调研机构及商报[1-4]预测，未来五年内（至2025年）CAR-T全球市场CAGR介于34.5-58.5%之间，2025年市场规模介于52.5-87.2亿美元之间。根据2018年和2019年的实际销售情况，本报告对全球CAR-T细胞治疗市场进行了预测，预测结果见下图。
如图所示，2019年CAR-T全球5市场规模为7.34亿美元，预计在未来五年间，CAGR将达到46.1%，2025年市场规模预计可达到67.75亿美元。
我们对Clinicaltrials.gov数据库导出的148个CAR-T临床试验进行了整理分析，2018年至今正式开展的临床试验个数时间分布见下图。
注：图中临床试验个数以试验的“Start Date”为依据进行统计。如图所示，目前国内CAR-T临床试验个数保持“理性”增长，2018年全年开展临床试验共计59个，2019年全年开展临床试验共计81个。2020年开始至报告日期（3月5日）共开展8个临床试验。
如图所示，目前国内大部分CAR-T临床试验（85.8%）均处于临床I期和I/II期，处于临床II期以上的仅有11个临床试验。我们对上述148个临床试验对应的在研品种进行了分析与整合，并结合国内临床试验注册情况，最终共涉及131个CAR-T临床在研品种，统计于下表中。
表2 国内CAR-T临床在研品种及其临床试验进行情况
注：r/r：复发性/难治性；NHL：非霍奇金淋巴瘤；ALL：急性淋巴细胞白血病；AML：急性髓细胞白血病；MM：多发性骨髓瘤。
由上表可知，在开发靶点中，研究最多的是治疗血液瘤的靶向CD19的品种，其次是治疗实体瘤的靶向BCMA和Mesothelin的品种。国内针对CD19的CAR-T品种多达50余个，其中进展最快的是国外已上市的Yescarta®，国内暂定名为益基利仑赛注射液，目前已在国内申请上市。此外，有5个中国1类品种处于临床II期。艺妙医疗的IM19是进展较快的中国1类靶向CD19的CAR-T产品，目前处于I/II期。最新公布的临床试验结果显示：在疗效方面，1个月完全缓解比例达到94%，3个月完全缓解比例达到90%。同时，IM19治疗的每一位完全缓解受试者都达到了微小疾病残留阴性。此外，IM19的6个月无复发比例达到82%，10位Ph染色体阳性受试者和3位造血干细胞移植后复发受试者也都达到完全缓解。安全性方面，66例受试者有64例均发生了不同程度的CRS，占比97%。其中61例患者发生了I-II级CRS，占比92.4%。3例患者发生了III-IV级CRS，占比4.5%。所有的CRS反应均在回输后一个月内得到有效控制。国内针对BCMA的品种共计14个，其中南京传奇（金斯瑞子公司）的研发实力最强，其靶向BMCA的CAR-T品种LCAR-B38M在美国已经进展到临床III期（NCT04181827）。该品种最初由南京传奇生物研发，2017年12月，杨森获得与南京传奇共同开发、生产和销售LCAR-B38M的全球化权益。2019年12月，在美国血液学学会（ASH）年会上，杨森公布了LCAR-B38M的最新进展。CARTITUDE-1的研究包括1b/II期的研究，确定安全性、RP2D和疗效。试验招募了29名患者。安全性上，CRS的发生率为93%（27/29），其中2人为≥G3；有3人（10%）出现神经毒性，其中1人≥G3；出现一例剂量限制毒性（G4CRS），且因并发症在第99天死亡。疗效上，在平均随访的6个月，ORR达到100%，其中CR为69%，VGPR为17%。靶向Mesothelin的CAR-T品种共计5个，其中进展较快的是上海细胞治疗研究院的PD-1Antibody Expressing mesoCAR-T Cells和浙江大学的Anti-MESOCAR-T cells，两者均处于临床I/II期。在其他靶点CAR-T研发者中，博生吉安科、科济生物、归气丹生物等公司都表现出了强大的研发实力，各公司均有多个不同靶向CAR-T产品进入到临床阶段。此外，多靶点CAR-T的研发也称为研究热点方向之一。福建医科大学开发的CD123/CLL1CAR-T是一种双靶点CAR-T细胞疗法，目前处于治疗复发和难治性急性髓细胞白血病的临床II/III期研究。上海优卡迪生物开发的CD19/CD22双靶点CAR-T细胞疗法，处于治疗胰腺癌的临床I期，淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和前体B细胞淋巴母细胞性白血病-淋巴瘤的I/II期研究，以及治疗非霍奇金淋巴瘤的临床II期试验阶段。
结合基因编辑技术和细胞疗法的CAR-T细胞治疗产品，成为基因疗法的“黑马”，红极一时。特别是2017年美国FDA先后批准了2款CAR-T产品的上市——Yescarta®和Kymriah®，至此开启了全球范围内临床开发的爆发式增长。
吉利德Yescarta®和诺华Kymriah®近年的全球销售额均持续上涨，2019年全年收入分别为4.56亿美元和2.78亿美元。在未来五年间，预计CAR-T产品销售额将以46.1%CAGR增长，至2025年市场规模可达到67.75亿美元。目前，国内CAR-T临床研究呈“理性”增长，2018年至今，临床研究共有148个，涉及的临床在研CAR-T品种共计131个，其作用靶点主要集中在治疗血液瘤的CD19靶点，其次是治疗实体瘤的BCMA和Mesothelin靶点，且大部分产品均处于临床I期。另据国外媒体报道，制药巨头诺华在2019年12月初内部宣布放弃CAR-T在实体瘤领域的研究。消息一出，便引发全世界CAR-T公司的议论纷纷，各种唱衰之声四起——“CAR-T已入冬”。然而，也有另外一种声音，这或许是“留给初创型研发公司的最好机会”。参考资料
[1] Targo Consulting. CAR-T CellTherapy Market Analysis.
https://www.targo-consulting.co.il/wp-content/uploads/2019/01/CAR-T-Cell-Therapy-Market-Analysis.pdf
[2] Market Research Future. CAR-TCell Therapy Market Analysis.
https://www.marketresearchfuture.com/reports/car-t-cell-therapy-market-8102
[3] Coherent Market InsightsAnalysis.
http://www.cartbiomed.com/index.php?m=content&c=index&a=show&catid=5&id=175
[4] Polaris Market Research. https://www.polarismarketresearch.com/industry-analysis/car-t-cell-therapy-market
宋艳团队介绍
药渡咨询依托其强大的药学数据库资源以及多学科背景的项目团成员，为国内外医药企业、投资机构、政府和园区提供药物研发、生产、销售和BD等各个环节定制化解决方案。
1、为国内外企业完成200多亿的融资和并购进行了CDD和项目价值评估；
2、为全球TOP10的MNC中一半以上提供产品战略和BD机会服务；
3、为国内外近20家VC或PE提供专利尽职调查服务；
4、为国内40多家上市药企行业研究和具体项目转让评估服务；
5、为多个园区的项目落地和执行提供可行性论证服务
联系人：宋艳
联系电话：15210184082（微信同号）邮箱：yan.song@pharmacodia.com
药渡热荐《药物研发基本原理》——只为中国新药研发的黄金时代
药渡写手招募 —让你的知识更有价值
CDK4/6抑制剂在乳腺癌中的江湖，新药还是仿药的抉择
扫二维码，购书