强森专栏作者
从事新药研发！学习一切与新药相关的知识！药学领域的一名小学生！
3月18日，国家药品监督管理局（NMPA）批准江苏豪森药业自主研发 1 类创新药阿美乐®（甲磺酸阿美替尼片）上市，用于“既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗进展，且 T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者”的治疗。而对于该适应症，一直被美誉的9291奥希替尼，将面对国产重磅1类新药的直接挑战！
阿美乐®（甲磺酸阿美替尼片）是全球第二个三代 EGFR-TKI 创新药，也是全球首个中位无进展生存期（mPFS）超过 1 年（二线使用）的三代 EGFR-TKI 。
阿美乐®的获批上市，给临床医生提供强效、安全和可及的新型选择，为更多晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来长期、高质量生存的希望。
由江苏豪森开发，代码HS-10296，为不可逆EGFR抑制剂，适应症用于治疗T790M 突变阳性的非小细胞肺癌。其IND申请于2016年8月获得国家CDE承办，并于2018年递交过补充申请（药学），且于2019年4月其NDA申请正式获得CDE受理承办，为特殊审批、优先审评品种。
图1：阿美替尼化学结构
肺癌是全球第一大癌。在美国，2018年预计超过15万人死于肺癌，其死亡率超过乳腺癌、结肠癌、前列腺死亡人数之和；尤其是非小细胞肺癌（占比85%），其5年生存率依然很低；环境及生活方式等因素导致了肺癌的进一步发展，而吸烟已经成为了最为明确的诱因。发达国家，肺癌的发生率和死亡率均为最高（我国亦如此）。经统计，40岁以下的人群，肺癌发病率仍然很低；随之，其发病率逐年攀升，并在65~84岁之间达到高峰。在美国，诊断出肺癌的中位年龄为71岁，死亡年龄在55岁以上。在肺癌药物治疗过程中，耐药是最令人担忧的问题。针对于此，肺癌靶向药物已发展超过3代。其中，40~60%的患者会发生T790错义突变，针对于此而开发的3代药物奥希替尼可以给与较好的治疗，故而国内对于3代药物的开发较为火热。
阿美替尼在晚期非小细胞肺癌患者中的开放标签多中心临床I期初步结果在2017年IASLC会议公布。该研究分为剂量递增（HS-10296：55、110、220 mg）和剂量扩展（HS-10296：55、110、220、260 mg）两部分，所纳入的117名患者，均接受至少一种剂量的HS-10296治疗。结果显示MTD尚未达到，常见的不良事件为1/2级，药物相关的严重不良事件为贫血、血肌酐升高等。此外，在具有EGFR T790M突变的82名可评估患者（剂量递增和扩展分别为18名和64名）中，ORR为52.4％，DCR为91.5％，而110 mg组DCR比55 mg组更优（97.2％VS.86.1％）。2019 WCLC大会公布了奥美替尼二线治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的Ⅱ期研究结果。试验纳入来自中国大陆36个地区（189名患者）和中国台湾（55名患者）的244例患者；中位治疗时间为9.5个月，中位随访时间为4.7个月。经独立评审委员会评估的结果显示，ORR为68.4%，DCR为93.4%。基线有脑转移的患者，其ORR为61.5%，基线无脑转移患者的ORR为72.6%。安全性方面，3级及以上治疗相关AE发生率为20.9%，药物相关严重AE发生率为10.2%；2%的患者因AE而进行药物减量，药物相关死亡AE有4例。表1：阿美替尼~国内临床登记试验信息
目前，用于晚期或转移性T790M突变阳性非小细胞肺癌，已上市药物主要为甲磺酸奥希替尼（AZD-9291，2015年美国上市）；NDA阶段品种有马来酸艾维替尼（艾森生物）、甲磺酸艾氟替尼（上海艾力斯）；III期临床品种有ASK-120067（江苏奥赛康药业）、BPI-7711（上海倍而达）。
毋庸置疑，江苏豪森的甲磺酸阿美替尼最大竞争对手就是当前叱咤肺癌药物市场的甲磺酸奥希替尼，2018年全球销售额近20亿美元，该品种当前已晋升到临床一线治疗。而国内品种，同期最大的竞争对手当属上海艾力斯的艾氟替尼，当前开发较顺利；而艾森生物的艾维替尼，在NDA阶段曾传出销售团队解散的消息，且多个媒体对此进行报道。
图2：阿美替尼~同靶点/适应症主要竞品
第一、二代EGFR抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）最常见的耐药机制为T790M突变，目前针对T790M突变的药物主要即为奥希替尼，且随着适应症在国内进入到一线治疗，更是被业内誉为“神药”。本次江苏豪森上市的3代EGFR抑制剂阿美替尼，不仅对奥希替尼形成国内市场最为直接的竞争，且在一定程度上反应了国内肺癌领域药物开发的能力，但不论其未来能否真正的赶超奥希替尼，真正最为获益的，是国内的肺癌患者！
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