糖尿病合并肥胖药物研发进展

科学家们在研究中发现，肥胖和糖尿病之间有非常紧密的联系，大约80%的2型糖尿病（T2DM）患者都有肥胖^[1]。从体重指数看，从BMI 20-30相对削瘦到肥胖的人群当中，糖尿病的风险会有非常显著的提高。如果人体的BMI指数降低5%，糖尿病指数也会降低25%。也就是说，糖尿病和肥胖这两个关系非常近。

 流行病学及市场现状

根据GBI Research的预测^[2]，到2022年，全球糖尿病和肥胖症市场预计将从2015年的708亿美元增至1632亿美元，年复合年增长率将达到12.7%。

图1 全球糖尿病和肥胖症市场预测

数据来源：GBI Research

这种增长很大程度上归因于2型糖尿病和肥胖症发病率的提高，同时在研品种未来成功上市成为该治疗市场增长预期最重要的贡献者。

 治疗药物

在实际临床诊疗中，并没有肥胖型糖尿病这个专门的诊断。在治疗糖尿病合并肥胖的患者时，一般采取以下治疗原则：

1）在选择降糖药物时，应优先考虑有利于减轻体重或对体重影响中性的药物；

2）需要胰岛素治疗的T2DM合并肥胖患者，建议联合使用至少一种其他降糖药物，如二甲双胍、胰升糖素样肽1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂（GLP-1RA）、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶4（Dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制剂等，从而减轻因胰岛素剂量过大而引起的体重增加。

3）体重控制仍不理想者，可短期或长期联合使用对糖代谢有改善作用且安全性良好的减肥药。

此外，对于合并重型肥胖患者，也可考虑采取减重代谢手术^[3]。

综上，治疗药物首选对减轻体重有协同作用的双胍类药物和糖苷酶抑制剂，也可以选择不增加胰岛素水平的胰岛素增敏剂或者不引起胰岛素持久分泌的作用于B细胞的药物，如餐时血糖调节剂。

另外，也要注意饮食控制和运动，减轻肥胖的情况，这对控制血糖，缓解糖尿病的症状也是有很大的帮助。

下表为目前治疗指南中推荐的治疗糖尿病合并肥胖的药物，即这些药物具有降低血糖效果的同时，也具体一定的控制体重的作用。

表1 指南推荐糖尿病合并肥胖治疗药物

数据来源：药渡咨询团队整理分析

如表所示，GLP-1受体激动剂包括8个上市药物，其中贝那鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽属于中国1类。在GLP-1受体激动剂中，利拉鲁肽在美国、加拿大、欧盟同时获批治疗2型糖尿病和肥胖症。利拉鲁肽无论单药或联合治疗，均能显著降低体重1.0-3.2kg，持久地缩小患者腰围，且基线体重、腰围值越大，降低体重、缩小腰围的效果越显著^[4-5]。

二甲双胍通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖，被多个国家的糖尿病诊治指南推荐为T2DM治疗一线用药。二甲双胍可降低减轻体重约1.1 kg^[6]。

α-糖苷酶抑制剂包括3个上市药物，该类药物可通过减慢碳水化合物在小肠上部的吸收速度而降低餐后血糖，可以使HbA1C下降0.5%～1.1%，对体重的影响呈中性或轻度减轻体重^[7]。

DPP-4抑制剂包括11个上市药物，其通过抑制DPP-4活性减少GLP-1在体内的失活，使内源性GLP-1水平升高，促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌和抑制胰升糖素分泌，可降低HbA1C。DPP-4抑制剂对体重的影响呈中性。

SGLT-2抑制剂主要通过减少肾脏对葡萄糖的重吸收、增加葡萄糖排泄而降低血糖水平。SGLT-2抑制剂可使HbA1C降低0.5%～1.0%，同时减轻患者体重1.5～3.5 kg^[8]。由于SGLT-2抑制剂增加尿糖排出，会导致代偿性的食欲旺盛，故其减重作用需要配合控制饮食或其他类似手段。

综上，降糖同时减轻或不增加体重的降糖药物主要有GLP-1受体激动剂、二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucosecotransporter-2，SGLT-2）抑制剂。其中，GLP-1受体激动剂可显著减轻患者体重。

 临床在研品种

我们对上述作用机制的临床在研药物进行了调研，结果统计于下表中。

表2 临床在研品种

数据来源：药渡咨询团队整理

由上表可知，目前临床在研药物中，GLP-1受体激动剂产品共计25个，DDP-4抑制剂产品7个，SGLT-2抑制剂产品9个，另有α糖苷酶抑制剂个AMPK激动剂各1个。

在GLP1受体激动剂中，目前处于临床III期研究的产品仅2个，为石药集团中奇制药技术开发的重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂（rExenatide-4）和礼来公司研发的Tirzepatide（替尔泊肽）。2019年，礼来公司在美国糖尿病协会第79届科学会议上公布了Tirzepatide的研究结果，证实Tirzepatide在降低2型糖尿病患者A1C和体重方面的潜力^[9]。

在SGLT-2抑制剂中，目前有3个产品处于临床III期，分别为Theracos公司研发的Bexagliflozin、四环医药的Janagliflozin（加格列净）和江苏恒瑞的HenagliflozeinProline（脯氨酸恒格列净）。其中，加格列净和脯氨酸恒格列净均为中国1类产品。临床研究数据显示加格列净在中国健康志愿者中总体耐受性良好、药代药效动力学良好，临床疗效得到初步验证。2015年第75届ADA会议上公开脯氨酸恒格列净的临床I期数据显示，该药物能够有效改善2型糖尿病患者血糖水平，耐受性良好^[10]。

在DDP-4的抑制剂中，FotagliptinBenzoate (苯甲酸复格列汀)、CetagliptinPhosphate (磷酸盛格列汀)和Diabetestherapeutic（研发代码DBPR-108）均为中国I类新药，目前均处于临床III期。苯甲酸复格列汀是复星医药控股孙公司重庆复创医疗研发的DPP4抑制剂，于2016年4月，该化合物在中国大陆的开发和市场权被授权予深圳信立泰。磷酸盛格列汀由盛世泰科生物公司研发，是国家“十三五”重大新药创制专项和江苏省“科技支撑计划”专项。磷酸盛格列汀的临床前研究显示，其有效性是全球最优药物磷酸西格列汀（捷诺维）的3-10倍，安全性是磷酸西格列汀的5倍以上，优势十分明显^[11]。

Imeglimin是Poxel公司研发的AMPK激动剂，具有全新的作用机制，被用于2型糖尿病的治疗。2019年，该公司在欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）上公布新型口服降糖药imeglimin关键性III期临床研究TIMES1的详细数据，揭示Imeglimin治疗2型糖尿病方面的安全性和有效性^[12-13]。另外两项关键性III期研究（TIMES2和TIMES 3）预计2019年底完成，之后Roxel将与合作伙伴住友制药将于2020年在日本提交imeglimin的新药申请（NDA）。

 结语

糖尿病与肥胖关系密切，且合并糖尿病患者更容易产生其他并发症。与体重正常的糖尿病患者比较，伴有超重或肥胖的T2DM患者更容易出现脑部疾患（如痴呆）^[14]。目前糖尿病和肥胖症的发病率逐年提高，全球糖尿病和肥胖症市场也整体提升，预计到2022年，全球市场将达1632亿美元。

针对糖尿病合并肥胖的治疗，指南中推荐的药物较多，主要包括GLP-1受体激动剂、二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂等，这些药物能够有效改善血糖水平，同时还能够控制或减轻患者体重。在上述作用机制临床在研药物中，已有近10个品种进入临床III期，部分在研品种的临床试验结果已证实其用于治疗糖尿病和肥胖症的潜力，如礼来公司研发的Tirzepatide、阿斯利康的Cotadutide以及鸿运华宁的Glutazumab等。未来将有更多有的药物获批上市，为糖尿病合并肥胖症患者提供更多、更便捷、更有效的治疗方案。

宋艳团队介绍

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参考资料

[1] Chan J M , Rimm E B , ColditzG A , et al. Obesity, Fat Distribution, and Weight Gain as Risk Factors for Clinical Diabetes in Men[J]. Diabetes Care, 1994, 17(9):961-969.

[2] Diabetes, Obesity Therapeutics Market Value Will More Than Double By 2022. https://www.drugdiscoverytrends.com/diabetes-obesity-therapeutics-market-value-will-more-than-double-by-2022/

[3] 王勇,王存川, 朱晒红,等. 中国肥胖及2型糖尿病外科治疗指南(2019版)[J].中国实用外科杂志, 2019, 39(04):6-11.

[4] Ponzani P. Long-term effectiveness and safety of liraglutide in clinical practice [J]. MinervaEndocrinol, 2013,38(1):103-112.

[5] Montanya E, Sesti G. A review of efficacy and safety data regarding the use of liraglutide, a once-daily human glucagon-like peptide 1 analogue, in the treatment of type 2 diabetes mellitus[J]. Clin Ther, 2009,31 (11):2472-2488.

[6] Domecq JP, Prutsky G, Leppin A, et al. Clinical review: Drugs commonly associated with weight change: a systematic review and meta-analysis[J]. J ClinEndocrinol Metab,2015,100(2):363-370.

[7] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2014, 30(10):893-942.

[8] 纪立农, 郭立新, 郭晓蕙, 等. 钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂临床合理应用中国专家建议[J]. 中国糖尿病杂志, 2016(24):544-548.

[9] 礼来公司在美国糖尿病协会第79届科学会议上公布了其在研产品Tirzepatide的获益数据https://www.sohu.com/a/320138470_693183.

[10] Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Henagliflozin, a Novel Selective Inhibitor of Sodium-GlucoseCo-transporter Type 2, in Healthy and T2DM Chinese Subjects, 75thADA, 2015/06.

[11] 盛世泰科: 磷酸盛格列汀. http://www.cgenetech.com.cn/nd.jsp?id=35

[12] Poxel Announces Detailed Imeglimin Phase 3 TIMES 1 Results Presented at 55th Annual Meeting of the European Association for the Study ofDiabetes.

[13] EASD：Clinical evidence to support the safety and efficacy of imeglimin invarious populations of patients with type 2 diabetes.

[14] Ollila M.-M.E, West S, Kein?nen-Kiukaanniemi, S et al.Overweight and obese but not normal weight women with PCOS are at increasedrisk of Type 2 diabetes mellitus—a prospective, population-based cohort study[J]. Human Reproduction,32(2):423-431.

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