托珠单抗：重症COVID-19患者的治疗选择？

新型冠状病毒性肺炎（COVID-19）仍在全球蔓延。研究资料显示许多重症新型冠状病毒感染患者出现了IL-6、TNF-a、IFN-γ等促炎性细胞因子显著升高的特征，提示可能存在轻度或重度的细胞因子风暴，这是导致患者死亡的重要原因。因此，细胞因子风暴的治疗已成为抢救危重COVID-19患者的重要组成部分。白细胞介素-6（IL-6）在细胞因子风暴中起重要作用，如果能阻断IL-6的信号转导途径，有望成为治疗重症患者的新方法。

关于托珠单抗

Tocilizumab（托珠单抗）为全球首个IL-6R单抗，于2009年在欧洲上市，2010年在美国上市，商品名RoActemra^®/Actemra^®，于2013年在中国上市，商品名雅美罗^®，用于治疗类风湿性关节炎（RA）和全身型幼年特发性关节炎（sJIA）。在美国和欧盟，Tocilizumab还被批准治疗与嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）治疗相关的严重且危及生命的细胞因子释放综合征（CRS）。
鉴于中国医生在临床应用中发现托珠单抗在控制重症COVID-19患者肺部炎症方面具有疗效：用药后几天内迅速减少了发烧，同时也减少了补充氧气需求，今年3月初，中国国家卫健委就将托珠单抗纳入了COVID-19治疗指南，在第七版重型、危重型病例的治疗方案中，新增了免疫治疗方案：对双肺广泛病变者及重型患者，且实验室检测IL-6水平升高者，可试用托珠单抗治疗。  图1 托珠单抗纳入中国COVID-19治疗指南

托珠单抗治疗重症COVID-19的临床试验

鉴于前期研究发现Tocilizumab对重症和危重症COVID-19患者治疗可能有效，后续科学家们为进一步探讨Tocilizumab对COVID-19肺炎治疗的有效性和安全性而开展了一些临床试验研究。笔者对目前Tocilizumab用于COVID-19治疗的临床研究进行汇总如下。

表1 Tocilizumab用于COVID-19治疗的临床研究汇总

此外，近日意大利药品监管局（AIFA）发布的一份报道显示^[10]，在早期COVID-19患者中，与标准护理相比，Tocilizumab并没有改善严重呼吸系统症状、减少进入ICU、降低死亡率。但对于重症COVID-19患者，IL-6抑制剂的治疗效果尚需进一步确认。
目前研究人员已经启动了一系列托珠单抗治疗COVID-19肺炎的临床试验，在中国临床试验注册中心共检索到4项托珠单抗用于新型冠状病毒肺炎疗效评价的临床试验，在ClinicalTrials官网共查询到58项托珠单抗用于新型冠状病毒肺炎疗效评价的临床试验^[12]。
图2 托珠单抗用于新型冠状病毒肺炎的中国注册临床试验情况

国内在研托珠单抗类似物

雅美罗为国内上市的唯一一个IL-6R/IL-6R单抗药物。根据罗氏官网数据显示，2018年雅美罗全球销售额约22.7亿美元，中国销售额约0.39亿人民币；2019年销售额增长约8%，达到24.3亿美元。2019年托珠单抗再次被纳入国家乙类医保报销目录，中位中标价由1925元（80mg/瓶）下降至最新的830元（80mg/瓶）。
雅美罗抗体序列专利已于2012年、2019年在欧洲和美国期限届满失效，且并未在中国申请抗体序列专利。截至2020年6月28日，有6家公司的托珠单抗生物类似物开展临床试验^[11]，其中丽珠医药的LZM008、百奥泰的BAT1806以及金宇生物的CMAB806临床进展最快，已进行至临床III期阶段，海正药业、江苏荃信、辽宁远大诺康/上海德思特力的托珠单抗生物类似物均处于临床I期阶段。
表1 国内在研托珠单抗生物类似物情况

小结

综上分析，初步临床研究显示了托珠单抗在重症和危重症新型冠状病毒肺炎伴随IL-6水平升高的患者中具有较好的治疗效果，但尚需大型随机对照试验验证托珠单抗用于这些患者治疗的利益风险状况。新型冠状病毒仍在全球蔓延，目前来看托珠单抗或是人们应对COVID-19的潜在治疗选择，托珠单抗的未来应用前景值得期待。
 

参考文献

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5. Colaneri M, Bogliolo L, Valsecchi P, et al. Tocilizumab for Treatment of Severe COVID-19 Patients: Preliminary Results from SMAtteo COvid19 REgistry (SMACORE). Microorganisms. 2020;8(5):695. Published 2020 May 9. doi:10.3390/microorganisms8050695

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9. Guaraldi G, Meschiari M, Cozzi-Lepri A, et al. Tocilizumab in patients with severe COVID-19: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol 2020; published onlineJune 24. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30173-9.

10. https://med.sina.com/article_detail_100_2_84413.html

11. https://new.qq.com/omn/20200215/20200215A0NZ7300.html?pc

12. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=tocilizumab+AND+COVID-19+&cntry=&state=&city=&dist=

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