从“无人问津”到“门庭若市”，历经20年的发展，mRNA技术逐渐揭开神秘的面纱，mRNA药物成为生物制药领域的新晋宠儿，也成为了各大制药公司积极布局的重要赛道。本文将对国内外mRNA药物公司、交易和技术及专利情况进行盘点。CureVac AG成立于2000年，是第一家成功将mRNA应用到医疗领域的公司。CureVac采用的多功能RNA技术包括RNActive®、RNAntigen®、RNArt®、RNAdjuvant®和RNAntibody®。
CureVac是“mRNA三巨头”（“mRNA三巨头”指Moderna，BioNTech和CureVac）中成立最早但仍未上市的公司，据2020年6月的外媒消息，CureVac计划赴美IPO；7月21日，CureVac宣布完成6.4亿美元的融资。此前，CureVac已与BI、礼来、赛诺菲等公司达成合作。2011年，CureVac与赛诺菲巴斯德建立广泛合作关系，2014年，双方决定在mRNA疫苗领域进一步强化合作伙伴关系，赛诺菲将开发一种基于CureVac的RNActive技术的疫苗。2013年，CureVac与强生旗下的杨森制药达成合作关系，共同开发mRNA流感疫苗。2014年，CureVac与勃林格殷格翰（BI）达成合作，BI将对CureVac的治疗性mRNA肺癌疫苗展开临床试验。2017年10月，CureVac与礼来达成战略合作，重点开发和商业化CureVac的5种肿瘤疫苗产品；同年11月，CureVac与CRISPR合作开发Cas9 mRNA用于体内基因编辑。2018年，CureVac与Arcturus建立战略伙伴关系，共同发现、开发和商业化新型mRNA疗法。2019年，CureVac与Genmab达成研究合作和许可协议，该合作将CureVac的mRNA技术和专有技术与Genmab专有的抗体技术和专业知识相结合，专注于mRNA抗体产品研发。2020年7月，CureVac与GSK达成8.5亿欧元mRNA技术战略合作，双方将合作开展传染病mRNA疫苗和单克隆抗体研究。此外，CureVac曾通过与Acuitas合作获得Acuitas的LNP 技术。
CureVac含共10条mRNA的研发管线，主导项目是利用RNActive®技术免疫治疗前列腺癌和非小细胞肺癌，传染病mRNA预防疫苗也正在大力研发。其中黑色素瘤等适应症的肿瘤疫苗 CV8102、非小细胞肺癌适应症的肿瘤疫苗CV9202、狂犬病预防性疫苗CV7202及mRNA新冠疫苗均已进入临床Ⅰ期。
图1 CureVac产品管线，来自：CureVac官方网站，https://www.curevac.com/our-pipeline#BioNTech AG成立于2008年，致力于开发更精确、更个性化的免疫疗法。基于其独有的mRNA创新技术，BioNTech构建肿瘤免疫，预防性疫苗和蛋白替代三个技术平台，还致力于CAR-T和TCR-T与mRNA的结合应用、基于蛋白质治疗平台所开发的双特异性抗体和纳米技术以及新型检查点免疫调节剂、小分子药物和伴随诊断相关产品等。
作为“mRNA三巨头”之一，BioNTech的发展较为快速，于2019年在纳斯达克上市，与很多生物制药巨头和生物技术公司达成战略合作关系，包括辉瑞、赛诺菲、礼来、基因泰克等。2015年5月11日，BioNTech与礼来达成合作协议，共同开发新型TCR等肿瘤免疫疗法，协议总金额高达3亿6千余万美金；5月19日，BioNTech宣布将与丹麦的Genmab公司共同研究与开发癌症免疫疗法，合作资金高达1500万美元；同年11月，BioNTech与赛诺菲签下协议，基于BioNTech公司mRNA研发平台发现和开发数项mRNA肿瘤免疫疗法，最高价值15亿美金；2019年，BioNTech宣布将延长与赛诺菲关于2015年11月的研究合作，赛诺菲对BioNTech投资8000万欧元，共同开发基于mRNA技术治疗实体瘤的肿瘤免疫候选药物，并将之推向临床最终实现商业化。2016年，BioNTech与拜耳达成合作，开发针对动物健康的新一代mRNA疫苗和药物；同年9月，BioNTech与罗氏旗下的Genentech达成合作，共同开发特异性新表位的个体化mRNA肿瘤疫苗。2018年7月，BioNTech与Genevant宣布将合作开发5种mRNA治疗方案，用于治疗医疗需求很高的罕见病，且达成了一系列独家许可，将Genevant的递送技术应用于BioNTech的5个肿瘤学项目；同年10月，BioNTech与辉瑞达成了战略合作，开发基于mRNA的流感疫苗。2020年，BioNTech与辉瑞、复星医药达成合作，共同开发mRNA新冠疫苗，目前，该疫苗分别在德国、美国处于 I 期临床试验中，复星医药获BioNTech授权的新冠mRNA疫苗在国内获批临床。
BioNTech的临床管线以肿瘤产品为重心，其中与Genentech联合开发的个性化mRNA肿瘤疫苗iNeST（BNT122）进展最快，黑色素瘤适应症进入Ⅱ期临床阶段，多发性骨髓瘤适应症进入I期临床阶段。现BioNTech共开展1项临床Ⅱ期研究、11项临床I期研究。
图2 BioNTech产品管线，来自：BioNTech官方网站，https://biontech.de/science/pipelineModerna Therapeutics成立于2010年，致力于研发mRNA疗法，是“mRNA三巨头”中成立最晚的一个，但在估值上却远超另外两家公司。Moderna于2018年纳斯达克上市，创造了有史以来最大生物技术IPO的记录，估值约76亿美元。
Moderna的合作对象大多是药企巨头，2013年，Moderna与阿斯利康达成合作关系，阿斯利康将获得Moderna在肿瘤和心血管上布局靶标的优先选择权。2015年，Moderna与默沙东就传染病mRNA疫苗达成合作关系，默沙东将获得Moderna的5种候选产品的商业化权力；2016年，Moderna与默沙东再次达成合作，基于mRNA的个性化疫苗技术为癌症提供新思路；2018年，Moderna与默沙东共同开发针对KRAS的mRNA疫苗mRNA-5671。2016年，Moderna与Vertex签订总额超3亿美元的研发授权协议，Moderna将用个体化mRNA疗法治疗囊性纤维化。
Moderna有23条mRNA药物产品管线，包括 9个预防性疫苗、4个系统分泌&细胞表面疗法、2个癌症疫苗、3个瘤内注射产品、1个局部再生疗法及4个系统细胞内疗法。目前共有15个项目进入临床开发阶段，其中属mRNA-1647、mRNA-4157和AZD8601进展最快，分别针对巨细胞病毒（CMV）感染、肿瘤和心衰及心脏病发作，均已进入II期临床阶段。
图3 Moderna产品管线，来自：Moderna官方网站，https://www.modernatx.com/pipelineeTheRNA Immunotherapies成立于2013年，是一家比利时的生物技术公司，由布鲁塞尔自由大学著名免疫学家Kris Thielemans教授联同其他合作伙伴创立，依托其专有的mRNA TriMix平台开发免疫疗法以治疗癌症和传染病。eTheRNA的TriMix技术包括三个mRNA片段，分别表达caTLR4、CD40L和CD70。目前其针对黑色素瘤的产品管线已经进行到Ⅱ期临床阶段，针对乳腺癌的产品也已经进入Ⅰ期临床。
eTheRNA于2016年获得2400万欧元的A轮融资，于2020年获得3400万欧元B轮融资。2020年6月，eTheRNA与远大集团建立战略合作关系，远大集团将在投资协议约定的相关条件满足后对eTheRNA进行900万欧元的股权投资，待股权投资全部完成后，远大集团将获得eTheRNA约13%的B类优先股及一个董事席位。Translate Bio成立于2011年，是一家致力于将mRNA转化为治疗性药物的mRNA治疗公司。Translate Bio总部位于美国马萨诸塞州，于2016年11月以RaNA Therapeutics的名义注册成立，2017年6月更名为Translate Bio，其利用专有的MRTTM平台（最初由Shire开发，2016年被Translate Bio收购）开发mRNA疗法的候选产品。
2018年，Translate Bio在纳斯达克上市，同年，Translate Bio与赛诺菲建立合作关系，将利用突破性的mRNA平台技术，开发针对多款传染性疾病的mRNA疫苗；2020年3月，双方就2018年达成的协议继续合作开发用于新冠病毒肺炎mRNA疫苗。但从管线上看，Translate Bio主要产品布局仍以治疗型产品为主，其中治疗囊性纤维化的产品MRT5005进展最快，目前已经进入了临床阶段。
图4 Translate Bio产品管线，来自：Translate Bio官方网站，https://translate.bio/pipeline/Ethris成立于2009年，是一家专注于呼吸系统疾病的mRNA治疗开发企业。Ethris利用其首创的SNIM®RNA技术平台，直接将mRNA导入病灶部位。目前，Ethris所有管线产品均处于临床前阶段，其中ETH42进展最快，用于治疗原发性纤毛不动综合征（Primary Ciliary Dyskinesia，PCD）。
2017年，Ethris与阿斯利康达成达成为期5年的mRNA研究合作，阿斯利康旗下的MedImmune及Innovative Medicines（IMED）单元将获得SNIM®RNA技术专用权，开发呼吸系统药物产品，用于治疗哮喘、慢阻肺和特发性肺纤维化。
图5 Ethris产品管线，来自：Ethris官方网站，https://ethris.com/pipeline/Argos Therapeutics成立于1997年，由诺贝尔奖得主Ralph Steinman创立，其核心技术平台Arcelis®是一种精确的免疫治疗技术，能够利用从患者肿瘤中分离的mRNA来对患者的抗原呈递细胞进行基因编辑，使抗原呈递细胞产生肿瘤特异性的抗体，以激活人体对肿瘤的免疫反映，适用于多种癌症和传染性疾病的治疗。
Argos 早在2012年就计划在纳斯达克上市，但由于市场行情等原因3月即宣布退出IPO，直至2014年，Argos于纳斯达克上市。2015年4月，Argos与莱美（香港）有限公司签订许可经营权协议，莱美制药将获得在中国大陆、香港、台湾和澳门地区生产、开发和商业化运作AGS-003的权利。但天有不测风云，2017年，莱美药业发布公告，称其持有的Argos股份集体资产减值而导致公司业绩急转直下，引出Argos重磅在研产品AGS-003效果并不乐观，继而Argos股价出现暴跌。2018年4月，Argos在纳斯达克的场外交易所OTCQB上市，但股价情况仍不乐观；8月，Argos关停另一艾滋病免疫治疗候选药物AGS-004的Ⅱ期临床实验；11月时Argos提交破产申请。目前，据Argos官网显示，其用于治疗转移性肾细胞癌（mRCC）候选药物AGS-003仍处于3期临床试验阶段。Argos曾按照临床试验计划预计该产品将于2016年中期完成临床三期研究、2017年中期获得FDA批准。
图6 Argos产品管线，来自：Argos官方网站，http://www.argostherapeutics.com/precision-immunotherapy/cancer/Tiba Biotech成立于2017年，是一家新兴mRNA疫苗企业，依托于麻省理工学院Koch研究所、Whitehead研究所和波士顿儿童医院为期5年多的实验研究计划而建。Tiba Biotech致力于利用复制子RNA技术平台，为人类和动物健康开发更安全、可负担的疫苗和相关诊断设备。
其正在研发的产品已经在一系列的动物模型中证实了对埃博拉病毒、H1N1病毒及其他致命性感染的保护。目前，Tiba Biotech早期生产线集中在疫苗上。
图7 Tiba疫苗，来自：Tiba Biotech官方网站，http://tiba.bio/technology/Arcturus Therapeutics成立于2013年，总部位于加利福尼亚州圣地亚哥，是一家RNA制药公司，致力于开发核酸药物来治疗未被满足需求的疾病。Arcturus利用其专有的LUNAR®递送系统和mRNA设计和生产能力可开发多种mRNA药物，包括siRNA、miRNA、ASO、复制子RNA、mRNA、DNA、基因编辑疗法。
Arcturus的外部开发合作伙伴包括Janssen、Ultragenyx、Takeda、CureVac和Synthetic Genomics。2015年，Arcturus与Ultragenyx达成mRNA治疗罕见病的协议，该协议涉及总金额高达15.7亿美元。2016年，Arcturus宣布与武田制药（Takeda）合作，开发基于RNA治疗非酒精性脂肪肝（NASH）和其他胃肠道（GI）相关疾病的疗法。2017年，Arcturus与强生旗下的杨森（Janssen）公司签订研究合作和全球许可协议，共同开发治疗乙肝的新药，并与Synthetic Genomics形成战略联盟，共同开发新一代疫苗疗法。2018年，Arcturus与CureVac建立战略伙伴关系，共同发现、开发和商业化新型mRNA疗法。
2020年4月，Arcturus的LUNAR-OTC和LUNAR-COVI19获批临床，其余产品仍处于临床前阶段。LUNAR-OTC是一种低剂量，全身给药的mRNA药物，它利用Arcturus创新性的信使RNA构建体和专有的LUNAR®递送系统将OTC信使RNA递送至肝细胞。
图8 Arcturus疫苗，来自：Arcturus官方网站，https://arcturusrx.com/pipeline/In-Cell-Art成立于2005年，是一家生物制药公司，专门从事临床前和药物开发的解决方案（基于DNA/RNA疫苗或疗法），业务更偏向于合同研发企业。In-Cell-Art使用其专利核心技术生物合成传递送系统Nanoaxi®帮助药物在人体中递送至特定部位。
In-Cell-Art开发的疫苗和治疗方法已经通过传染病模型（HIV、流感、登革热、尘螨、脓肿分枝杆菌）、癌症治疗模型（黑素瘤、肝癌、乳腺癌和宫颈癌）和治疗模型（肌营养不良、肾衰竭贫血）证实。其产品管线上有16个处于不同开发阶段的Nanotaxi®/DNA/RNA疫苗项目，其中14个正在进行的纳米轴®/DNA疫苗（包括4个治疗性疫苗和10个预防性疫苗），2个感染性疾病领域的Nanotaxi®/RNA疫苗。In-Cell-Art参与CureVac与赛诺菲的合作，美国国防部高级研究计划局（DARPA）曾选定该研究计划并投入3310万美元资金。Acuitas Therapeuticsc成立于2009年，是一家生物技术公司，致力于推动核酸疗法进入临床开发和商业化，愿景是提供能够完全实现核酸药物的递送技术，从而解决未满足的临床需求。
Acuitas的关键技术在于开发基于脂质纳米粒（LNP）的核酸治疗药物输送系统，可应用于开发疫苗、单克隆抗体、遗传病药物及基因编辑疗法等，将药物递送至身体需要的部位。在核酸药物领域，最大的挑战就是递送系统，LNP技术是目前核酸领域应用较为广泛的递送技术类型。Moderna和CureVac均曾与Acuitas合作，获得其LNP技术的授权，但该合作也曾引起专利纠纷。Acuitas的该项LNP技术授权从Arbutus获得，在Arbutus发现Acuitas将该项技术授权于Moderna后，计划终止此前对Acuitas的授权协议，最终结果是Moderna无法使用该项LNP技术开发其他产品。而CureVac也与Arbutus开展合作，获得Arbutus的LUNAR递送技术平台授权。专注于RNAi药物研发的生物制药公司圣诺药业（Sirnaomics，Inc.）于2020年6月11日宣布，成立独立生物制药公司RNAimmune，Inc. 。RNAimmune将基于其独家授权的多肽脂质纳米颗粒（PLNP）输送技术、Sirnaomics规模化的GMP技术以及专有的用于表位预测和验证的人工智能算法（ALEPVA），进行mRNA疗法与疫苗研发。
RNAimmune是mRNA治疗和疫苗领域的生物制药公司，利用mRNA作为数据载体，指示人体产生能够抵抗多种疾病的自身蛋白质。RNAimmune基于mRNA的COVID-19疫苗的候选产品已获得世界卫生组织（WHO）的认可，目前正在与美国国立变态反应与传染病研究所（NIAID）共同协作，以评估抗COVID-19在动物模型中的活性。RNAimmune认为其技术可适用于多种疾病，如针对SARS-CoV-2和流感的预防性和治疗性疫苗、新抗原疫苗和抗体的癌症治疗、及罕见病治疗等。回首国内，自2016年中国第一家mRNA制药公司斯微生物创立以来（注：美诺恒康虽成立于2013年，但该公司最初创立时主营外包服务，于2018年开始转战研发mRNA肿瘤疫苗），中国制药紧随国际趋势，这一细分领域的进展风起云涌，长三角和珠三角又一次成为新技术公司的聚集地。斯微（上海）生物科技有限公司（简称“斯微生物”）成立于2016年5月，是国内较早开展mRNA药物研发生产的平台型企业，由美国的海归博士团队在上海张江药谷所创建，致力于打造中国领先的mRNA药物平台和产品管线。
自2016年成立以来，斯微已经完成了天使轮和A轮总计上亿元的融资。2020年2月，斯微生物更是获西藏药业高达3.51亿人民币的战略投资。斯微生物基于其具有优势的mRNA合成平台和LPP纳米递送平台，开展了多个管线的开发，产品涉及mRNA个体化癌症疫苗、mRNA传染病疫苗、蛋白缺陷类疾病mRNA药物和遗传病mRNA药物等，治疗领域包括肿瘤免疫、传染病预防、mRNA诱导干细胞等。
图9 斯微生物产品管线，来自：斯微生物官方网站，http://www.stemirna.com/product/index.aspx上海蓝鹊生物医药有限公司（简称“蓝鹊生物”）成立于2019年4月，专注于mRNA药物早期创新研究，创始人团队来自哈佛大学、耶鲁大学、瑞典卡洛林斯卡医学院，蓝鹊生物在上海江湾、美国休斯顿均设有实验室。
蓝鹊生物的RNApeutics平台是一步式自动mRNA药物开发平台，该平台利用公司自身生产的mRNA核心原料进行筛选和优化，保证mRNA药物开发每一生产链都只需极低的成本。RNApeutics平台使蓝鹊生物有能力扩大自身生产规模，并确保生产的mRNA质量达到临床前和临床研究的GMP级别。
图10 蓝鹊生物产品管线，来自：蓝鹊生物官方网站，http://cn.rnacure.com/yanfaguanxian在新冠病毒肺炎疫情防控的关键时期，蓝鹊生物与复旦大学生命科学学院和附属中山医院林金钟团队联合上海交通大学徐颖洁团队对新冠病毒mRNA疫苗展开研究，目前处于临床前阶段。
图11 蓝鹊生物与复旦大学对新冠病毒mRNA疫苗的研究方案，来自：上海蓝鹊官方网站，http://cn.rnacure.com/blog/2020-02-27太仓美诺恒康生物技术有限公司（简称“美诺恒康”）成立于2013年，创始人为吴晨衍，曾任辉瑞资深首席科学家。美诺恒康是一家肿瘤疫苗研发商，自主研发mRNA肿瘤疫苗产品，主要应用于胰腺癌、直肠癌和肝癌等领域。此外，美诺恒康还提供DNA克隆、DNA提取、细胞培养、重组蛋白和重组抗体等研究服务。与其他的mRNA研发公司不同，美诺恒康以外包服务起家，在肿瘤疫苗逐渐成为生物技术热门领域后，于2018年开始转战研发mRNA肿瘤疫苗，且仅在1年后就实现了mRNA肿瘤疫苗的概念验证。美诺恒康从肿瘤相关抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）寻找靶点，开发通用治疗型疫苗，且在通用治疗型mRNA疫苗上将媲美“mRNA三巨头”。2020年4月，清大明韵与美诺恒康签订投资框架协议，清大明韵将分两批先后注资超过5000万元投入到美诺恒康的mRNA肿瘤疫苗研发项目中，国内首家通用型mRNA肿瘤疫苗的美诺恒康正式落户厦门。在新冠肺炎疫情时期，美诺恒康吴晨衍团队也积极参与到研发新冠肺炎预防型mRNA肿瘤疫苗中，目前，该项目的动物药效学实验正在军事医学科学院开展研究。苏州艾博生物科技有限公司（简称“艾博生物”）于2019年1月成立，创始人为英博，曾在Moderna从事mRNA疫苗研发工作，具有多年资深从业经验和技术背景。艾博生物专注于专注于mRNA 疫苗研发、分子设计、递送系统等技术领域，致力打造基于mRNA递送系统的制药技术平台，是目前国内唯一具有mRNA药物工业化产业化和美国FDA申报经验的团队。据天眼查显示，距成立仅1年多时间，艾博生物便在2020年2月完成首轮股权融资，投资方为泰福资本。新冠肺炎疫情暴发以来，艾博生物依托自身科研优势，联手军事医学科学院、沃森生物等积极推进疫苗研发相关工作。目前，其共同研制的新型冠状病毒mRNA疫苗（ARCoVax）是国内首个获批开展临床试验的mRNA疫苗，实现了我国mRNA疫苗“零”的突破，该疫苗的Ⅰ期临床研究于6月25日入组，Ⅱ期临床试验将在广西进行。深圳深信生物科技有限公司（简称“深信生物”）成立于2019年11月，创始人李林鲜博士师从Moderna创始人Robert Langer教授，在mRNA特别是LNP递送技术领域拥有多年临床前药物研发经验，曾于2019年9月与麻省理工Daniel Anderson教授、Robert Langer教授等人共同在Nature Biotechnology发表一项重要研究成果，展示了一种能够设计和制备mRNA药物递送载体的平台技术，通过这个平台，技术研究人员开发出一种新型脂质纳米粒载体，可以用来递送对抗癌症的mRNA疫苗。深信生物依靠国际领先的LNP递送技术平台，在罕见病、肿瘤治疗性疫苗、肿瘤免疫治疗增强剂、感染性疾病预防疫苗四大方向构建研发管线，是国内为数不多针对罕见病开发mRNA疫苗的初创公司。目前该公司有多项试验同步进行，部分已经进入临床前研究。深圳市瑞吉生物科技有限公司（简称“深圳瑞吉）成立于2019年9月，深圳瑞吉立足于mRNA基因药物和疗法领域，致力于研发mRNA创新药物与新型基因疗法，覆盖癌症、传染病和罕见病药物等治疗领域。深圳瑞吉的mRNA疫苗技术在功效，开发速度以及生产可扩展性和可靠性方面具有潜在优势。目前，该公司正在开发9种预防性mRNA疫苗，进行7项Ⅰ期研究，同时还提供核苷及核苷酸领域内的客户定制服务。
据天眼查信息显示，深圳瑞吉生物与深圳深信生物共同开设深圳市瑞吉深信生物科技有限公司，深圳瑞吉为控股方。珠海丽凡达生物技术有限公司（简称“丽凡达生物”）成立于2019年6月，是一家创新型mRNA药物研发企业。公司拥有国际先进的mRNA生产平台及体内药物递送平台，提供传统医学和现有药物不能达到的治疗手段，满足用药需求。治疗领域包括传染病疫苗、肿瘤疫苗、罕见病、及其他蛋白缺陷类疾病；也可以应用于美容及抗衰老等领域。早在2017年，该公司就专注于mRNA技术研发，在药物设计、生产和制剂递送方面已申请多项发明专利，并引进了海归博士担当骨干，技术平台搭建较为扎实。2020年1月获股权融资，投资方为天优投资、横琴金投、康橙投资及丽珠集团。在此次疫情爆发后，丽凡达生物创始人彭育才率领团队仅用8天时间便成功研制出mRNA新冠病毒疫苗标准样品，并通过与军事医学科学院、广东省实验动物监测所、澳门科技大学等深入合作，快速推进项目研发，于2月1日交付国家相关单位进行动物试验和药效验证。
图12 丽凡达生物产品管线，来自：腾讯新闻，https://xw.qq.com/cmsid/20200215A0LHKC00深圳厚存纳米药业有限公司（简称“厚存纳米”）成立于2018年11月，位于深圳光明区留学人员创业园内，致力于建设纳米递送、mRNA合成、疫苗转化三大平台，是国内较早专注于mRNA纳米递送、mRNA病毒疫苗、mRNA肿瘤疫苗药物研发的企业。目前，厚存纳米已累计提交4项发明专利和1项实用新型专利。
mRNA药物研发的关键在于递送技术，厚存纳米其以自主创新研发的LLLRNA纳米递送技术为核心，逐步实现技术产业转化，技术的应用场景包括肿瘤疫苗、CART疗法、传染性疾病疫苗、罕见病治疗、基因编辑等，目前已与上海细胞治疗集团签署合作协议，与香港大学、深圳先进研究院合作密切。
来自：厚存纳米官方网站，http://www.longuide.com/pipeline面对疫情，厚存纳米药业与上海细胞治疗集团已基本完成mRNA纳米递送研发平台的建设，摸清mRNA体外合成的技术路线，并完成裸鼠体内的表达效果验证。厚存纳米后续将借助中国科学院深圳先进技术研究院、香港大学等平台，加快验证mRNA合成平台、mRNA递送平台以及mRNA疫苗的体内免疫效果，进一步推动新冠mRNA疫苗研发。除mRNA药物研发公司之外，还有基于mRNA序列设计算法的公司，辅助mRNA药物的研发。上海本导基因基因技术有限公司通过领先的类病毒体BDmRNA递送技术实现CRISPR等基因编辑工具安全、高效的递送，其mRNA递送与基因编辑平台在肿瘤免疫、再生医学领域也具有重要应用前景。华大基因自主开发的Dr.Tom交互式报告系统相比于常规的mRNA转录组测序，还能够更全面、更清晰的分析全转录组阐释生物学问题，主要针对具有编码基因功能的mRNA。此外，百度研究院也重磅推出全球首个mRNA疫苗基因序列设计算法LinearDesign，是专门用于优化mRNA序列设计的高效算法。辉瑞、礼来、赛诺菲、GSK、阿斯利康等知名药企都通过与Moderna、CureVac或BioNTech等mRNA药物公司合作研发的手段，涉足mRNA药物领域。从合作情况看，大多数制药企业着重布局mRNA治疗型产品，预防性疫苗以新冠疫苗、流感疫苗居多。
mRNA制药的关键技术主要在于两个方面，一方面是针对活性成分mRNA本身的，另一方面是针对mRNA的递送系统的。
图14 mRNA疗法示意图，（a）体外转录mRNA的结构（b）代表性mRNA递送制剂系统（c）mRNA细胞摄取和蛋白表达过程，来自：参考资料11
对mRNA本身来讲，主要关注点是如何增加mRNA的稳定性延长半衰期、提高翻译效率和降低免疫原性，与之有关的关键技术主要包括：（1）合成的帽子结构类似物和加帽酶能够稳定mRNA并通过结合于真核翻译起始因子4E（EIF4E）提高蛋白的翻译效率（2）位于5’-UTR和3’-UTR非翻译区的调控原件能够稳定mRNA并提高蛋白翻译效率（4）修饰的核苷酸能够降低天然免疫反应并提高翻译效率（5）分离/纯化技术：RNase III处理和快速蛋白液相色谱纯化技术降低免疫激活小型并提高翻译效率各个公司积极布局上述技术领域的专利，以提高在mRNA制药领域的地位。Moderna的创始人之一Rossi博士曾经获得一个专利US8802438，该专利保护一种能够诱导多能干细胞（iPS）的RNA组合物，其中RNA的胞嘧啶（C）和尿嘧啶（U）分别用5-甲基胞嘧啶和假尿嘧啶替代。这种修饰能够提高mRNA的稳定性。无独有偶，在中国北京大学梁子才教授和杜权教授的授权专利“一种修饰的小干扰核酸及其制备方法”中，选择的修饰位点也是胞嘧啶和尿嘧啶，并且修饰后的小干扰核酸具有提高的血清稳定性。这说明特定位点的胞嘧啶和尿嘧啶很可能对于RNA的稳定性起着重要作用。在上述专利的基础上，ModeRNA进一步开发了改良mRNA的技术以降低外源mRNA进入体内之后引起的免疫应答，该技术方案是使用1-甲基假尿苷对RNA进行修饰，目前已经获得美国专利批准（US9428535）。如果看Translate Bio在mRNA方面的专利，则主要是通过在mRNA的5’端和3’端加入非翻译区（UTR）来改善mRNA在细胞内的稳定性和翻译效率的。例如WO2012075040，公开了一种修饰的mRNA分子，包含编码目的蛋白的编码序列和5’-UTR序列，限定了5’-UTR序列。这个家族的专利目前主要在美国得到了授权，包括US08853377、US09956271、US09061021，预计将于2031年11月29日到期。而对于BioNTech RNA Pharmaceuticals来说，其通过降低mRNA分子中U（尿苷酸）的含量来实现降低mRNA免疫原性的效果，例如WO2017036889，该家族申请虽然目前都没有授权，但应该是比较重要的一个专利布局，进入了澳大利亚、加拿大、欧盟、日本和美国等主流国家或地区。BioNTech也通过在5’端加帽和3’-UTR的方式提升mRNA的稳定性，例如WO2019175356就提供了一种5’端加帽的化合物，而WO2017059902则限定了3’-UTR的序列。对于递送系统来说，主要关注点是增加靶向递送效率、提高转染效率和降低毒性。为了将mRNA成功转运至靶向组织器官并通过细胞膜进入靶细胞，通常需要特定的递送系统来帮助mRNA到达靶器官。因为RNA是携带负电荷的生物大分子，基于这种理化性质，在RNA制药领域主流的递送系统多是基于脂质体和阳离子聚合物的，在mRNA制药中也不例外。
图15 mRNA疫苗主要递送方式，来自参考文献12 ModeRNA最初是从Acuitas获得了LNP（脂质纳米颗粒）的递送技术，同时也在开发自己的递送系统。WO2017049245就是这样一个与RNA药物递送有关的专利家族。这个专利家族保护的是由一种新的脂质与其他脂质如磷脂、结构脂质和PEG脂质组成的纳米颗粒组合物；进一步地还保护了包含用作治疗或预防目的的RNA分子的纳米颗粒组合物，用以调解细胞中多肽、蛋白或基因的表达。WO2017099823涉及一种具有低毒性的、对血液清除不敏感的脂质纳米颗粒组合物，其中包含编码蛋白的mRNA。WO2018089540也涉及一种脂质纳米颗粒组合物，其包含可电离的脂质和结构脂质，以及稳定剂。该脂质纳米颗粒可用于向哺乳动物细胞或器官递送作为治疗试剂和预防试剂的mRNA以调解多肽、蛋白、RNA或者基因表达，用于治疗自身免疫性疾病、糖尿病、神经退行性疾病、心血管以及代谢性疾病。另外还公开了制备这种脂质纳米颗粒的方法及筛选获得稳定剂的方法。Translate Bio也是主要采用脂质颗粒递送mRNA。例如WO2016004318就提供了一种将脂质纳米颗粒制剂和mRNA进行包封的改进方法。WO2011068810 涉及一种靶向肝脏递送mRNA的脂质组合物，其中的脂质包含一种或多种阳离子脂质、一种或多种非阳离子脂质、一种或多种基于胆固醇的脂质及一种或多种PEG修饰的脂质，并且最终获得的纳米颗粒的尺寸小于100nm。另外也涉及通过高分子如PEI等进行mRNA递送的方法，如WO2012170930。BioNTech的mRNA递送技术也是主要基于脂质体和阳离子多聚物的，例如WO2019077053、WO2016045732、WO2018010815、WO2020069718、WO2016155809等专利家族。相比于外企在专利布局方面的大刀阔斧，国内企业在知识产权保护上略显保守，除太仓美诺恒康、珠海丽凡达、厚存纳米、康希诺检索到公开的专利（申请）外，其他mRNA药企至本文成稿之日未检索到公开的专利（申请）信息。在mRNA药物产业化方面，CureVac、ModeRNA、BioNTech等公司都已经建立了符合GMP标准的生产线，而且这几大公司也都在扩建mRNA生产规模，以满足更大的临床需求。在mRNA药物的生产工艺方面，至少从国际上看，技术应该是趋于成熟的。随着mRNA修饰和制剂技术的不断突破，mRNA制药产业日渐成熟；除此之外，作为mRNA制药，仍然需要建立系统的检测分析、质控和验证等技术方案。而作为一个基于新技术的领域，进入本领域的技术门槛仍然较高，核酸药物领域的成熟型人才较少，这也是目前大多数企业望而却步的原因。参考资料：
1 各公司官方网站：
（1）CureVac官方网站，https://www.curevac.com（2）BioNTech官方网站，https://biontech.de（3）Moderna官方网站，https://www.modernatx.com（4）eTheRNA官方网站，https://www.etherna.be（5）Translate Bio官方网站，https://translate.bio（6）Ethris官方网站，https://ethris.com（7）Argos官方网站，http://www.argostherapeutics.com（8）Tiba Biotech官方网站，http://tiba.bio（9）Arcturus官方网站，https://arcturusrx.com（10）In-Cell-Art官方网站，http://www.incellart.com（11）Acuitas官方网站，https://acuitastx.com（12）圣诺制药官方网站，https://sirnaomics.com（13）RNAimmune官方网站，https://www.rnaimmune.com（14）斯微生物官方网站，http://www.stemirna.com（15）蓝鹊生物官方网站，http://cn.rnacure.com（16）深圳瑞吉官方网站，https://www.rhegen.cn（17）厚存纳米官方网站，http://www.longuide.com（18）清大明韵官方网站，http://www.my-capital.com.cn/index.htmlhttps://www.bdgenetherapeutics.com/newsinfo/760988.html（20）华大科技光方网站，http://bgitechsolutions.com/technologies/113（21）天眼查官方网站，https://www.tianyancha.com2 CureVac, Sanofi Pasteurand In-Cell-Art Collaborate on a $33.1 Million Project Co-Funded by the U.S.Defense Advanced Research Projects Agency3 DeepTech深科技，《8家中国RNA公司上榜！CB Insights首次发布中国RNA企业榜单》4 动脉网，《mRNA治疗领先企业BioNTech登陆纳斯达克，这个领域为何被看好？》5 动脉网，《与mRNA疫苗研发前沿同步，美诺恒康从肿瘤相关抗原寻找靶点，开发通用治疗型mRNA癌症疫苗》6 人民看点新媒体，《新冠疫苗研发，在横琴粤澳中医药产业园获得突破》7 珠海市人民政府办公室，《mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗研制取得新突破，珠海丽凡达刷新疫苗研发“进度表”》8 腾讯新闻，《全球首例！新冠疫苗在动物体内产生抗体，国内生物公司或立功》9 研发客，《首个上市产品花落谁家，光影·进击的mRNA行业系列（下）》10 凤凰网，《最快16分钟可优化mRNA疫苗序列稳定性，百度研究院重磅推出LinearDesign算法》11 Yuhua Weng, ChunhuiLi, Tongren Yang, Bo Hu, Mengjie Zhang, Shuai Guo, Haihua Xiao, Xing-jie Liang, Yuanyu Huang, The challenge and prospect of mRNA therapeutics landscape,Biotechnology Advances 40 (2020)10753412 Norbert Pardi, MichealJ. Hogan, Frederick W. Porter, Drew Weissman, mRNA vaccines---a new era in vaccinology. Nature Reviews, Drug discovery (17) 2018,261
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