Me-too：First-in-class，想成药，咱们可太难了

首创性药物研发的过程如同大海捞针，投入大、风险高，伴随着极大的未知性，失败率极高。在这一漫长的过程中，药物靶标的确证贯穿始终，甚至上，即使药物上市后仍需在“真实的世界”中进一步考验靶标的可成药性，其中也不乏很多倒在黎明前的惨痛研发案例。





开发First-in-class药物的风险

First-in-class的研制就是一场俄罗斯轮盘赌，赌局中很多“倒霉蛋”被爆头。如1999年上市的抗炎药罗非昔布(1, Rofecoxib)，该药上市后用以治疗关节炎和急性疼痛，由于其良好的疗效，罗非昔布在2003年的销售额高达25亿美元，全球约有8000万患者服用过此药，然而在随后的研究中发现罗非昔布会导致严重的心血管系统不良反应，如心脏病及脑卒中等。默克公司也在2004年宣布在全世界范围内召回罗非昔布，这可能也是历史上规模最大的一次处方药召回事件。这一事件也使得环氧化酶2(COX2)作为药物靶标的可能性受到全球的质疑。由此可见，药物靶标的确证不可能一蹴而就，需要长期反复确证，即便是成功上市的药物，也未必能真正实现药物靶标与治疗应用之间的因果性。而首创药物必须靶向于全新的作用靶标，其研发历程之艰辛可见一斑。

又如辉瑞研制的胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂托塞彻普(2, Tolcetrapib)和默克的阿那彻普(3, Anacetrapib)在前后历经30年的研发与临床实验后纷纷失败，这一项目的领头羊辉瑞公司研发投入超过8亿美金，开展了超过15000人的Ⅲ期临床实验，但最终在2006年由于心血管不良反应的风险而不得不终止该项目，这也证明了CETP并不适合作为药物靶标。而基于β-淀粉样蛋白、5HT6以及PPARγ等靶标研制的抗AD新药更是新药研发的重灾区，2002年至2012年开展的400多个临床试验，仅美金刚(4, Memantine)获批上市，而此后的7年间无一幸免。    
当然也有幸运儿，如羟基甲基戊二酸−辅酶A (HMG-CoA)还原酶是研制降胆固醇药物的靶标，在阻断胆固醇体内合成的级联反应的早期环节抑制六碳片段的合成转化，竟无其他显著的不良反应，HMG-CoA还原酶也被视为药物研发的优质靶标。







开发Me-too药物风险也不小

Me-too药物是First-in-class药物的后续与补充，后来者往往居上，成为新药创制的重要内容。由于作用靶标已证实具备可药性，Me-too药物的研发无需作靶标确证，风险也相对较低，难度似乎较小。其实这种优势仅在20世纪80年代比较明显，因为那时的新药创制理念尚不充实，First-in-class药物在药理活性以及成药性方面优化不够充分，留给了Me-too药物超越的空间，从而导致了同类的First-in-class药物很少优于Me-too药物中的最优药物。例如降胆固醇的第五个上市药物阿托伐他汀优于首创药洛伐他汀、抗菌药左氧氟沙星优于首创的诺氟沙星等。但是本世纪以来First-in-class药物在活性和成药性等方面的优化比较充分，专利覆盖范围也广泛，使得Me-too药物的研发空间变小，加之药监部门要求后继者优于(至少不劣于) First-in-class药，从而超越难度加大。

另外，由于药物研发周期长，First-in-class专利到期与Me-too药物上市时间相近，销售与市场风险加大，如一批降血糖药物2型钠葡萄糖共转运蛋白(SGLT2)抑制剂短时间内密集上市，坎格列净(canagliflozin, 2013年)、达格列净(dapagliflozin, 2014年)和艾帕列净(empagliflozin, 2014年) ，即使它们都是以首创的方式完成并相继问世，竞争同样异常的激烈。

Me-too药物是First-in-class药物的后续补充，但得有度，一方面体现在药效要优于(或不劣于) First-in-class药物，而且数量上也有限度，因市场容量有限。精准医疗要求精确创制特异的药物，因而Me-too药物要设定明确的目标，有针对性。在药效、药代、安全性、物化性质(往往影响给药途径、剂量和频次)等无论哪一方面优胜于已有药物，就有可取之处。克服化疗药物的耐药性是新药研发永恒的主题，Me-too药物的创新意义重大。而以靶标为核心的First-in-class创制，由分子→细胞→动物模型→患者的转化中有许多不确定因素，始料未及的成功有幸运因素。激酶抑制剂的抗肿瘤药物的适应症是“打哪儿指哪儿”，而难以做到“指哪儿打哪儿”。在药代的ADME中最难确定的是D，药物的体内分布在很大程度上决定了选择性、安全性和适应症，所以在这个意义上，研发优质的Me-too药物的空间很大。

参考资料

1 一段话：关于Me-Too类药物

2 《创新药物研发方法及策略》

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