制剂过程中发生晶型转变的风险因素以及机制

小分子药物分子排列方式不同从而具有不同的晶型。不同的晶型理化性质具有差异，包括密度、溶解度、可压性、流动性甚至化学稳定性等。不管是新药开发，还是仿制药开发过程中，对药物晶型的考察是必不可少的环节。为了保证药品在生产和储存过程中质量可控，需要对制剂过程中前后的药物晶型进行考察。本文从固体制剂过程中可能发生晶体转变的工艺过程和风险因素进行简要的总结和分析。

PART.01

晶型转变的机制

图1 晶型转变机制

药物的不同晶型具有不同的能量，能量较高的晶型往往向能量较低的晶型发生转变，形成更稳定的物理状态。药物不同晶型在制剂过程中发生转变的主要机制见图1。（图1中，还有可能发生晶型A发生升华然后再转变成晶型B，但是这种情况发生不常见，所以不作讨论）图中的外界因素包括，压力、加热、溶剂、水分（或者湿度）、辅料、机械力等。

图1 晶型转变外界因素和工艺过程

1、特定温度下，不稳定的晶型直接转变成稳定的晶型

这种情况在表1显示的工艺过程中，一般受到表1所示的影响因素的影响下都有可能发生，一般是一种亚稳定的晶型转变为稳定的晶型。

2，某种晶型，在外界因素的影响下，转变成溶液，然后再转变成另外一种晶型。

因为晶体药物在制剂过程中，特别是湿法制粒、包衣或者流化床微丸上药过程中可能接触到溶剂，晶体药物溶解（或者部分溶解）到溶剂中，再干燥过程中，溶液中药物发生重新结晶而转变成其他晶体。

3，某种晶型，在外界因素的影响下，转变成无定形，然后发生重结晶转变为另外一种晶型。

因为晶体药物在制剂过程中，受到热或者机械力等外在因素的影响，破坏了晶型药物的晶格结构从而变成无定形，无定形态物质在热或者水分等因素的影响下重结晶转变成其他晶型。

PART.02

工艺过程中的风险因素

药物不同的晶型具有不同的理化性质，制剂过程或者储存过程中发生转晶，将影响药品稳定性和疗效。例如雅培有限公司的利托那韦的经典药物利托那韦。利托那韦最初的上市剂型中为晶型Ⅰ，但是在上市后发现制剂中的原料药晶型转变为晶型II，显著降低了生物利用度，最终导致撤市。后来雅培不得不进行研究并重新申请上市。从上述案例可以看出，晶型对制剂产品的质量和疗效非常重要。

1. 粉碎

制剂过程中，首先需要研究原料药的基本理化性质，而对原料药的粒径进行控制和考察是制剂过程中必不可少的环节。研磨或者其他手段对药物进行粉碎，是减小药物粒径、增加比表面积的常用方法。其中研磨是粉碎中常用的手段之一， 然而研磨过程将对体系引入机械能和热能，机械力和热能有可能诱导晶型转变。一方面研磨过程有可能诱导一种晶型直接向另外一种晶型发生转变，而另外一方面也有可能打破晶格的结构，使晶态药物转变成无定形态药物，或者通过转变成无定形态药物重结晶进而转变成另外一种晶型。

关于研磨直接诱导晶型转变的研究，Chan 等将 32 种具有多晶型的药物通过研磨实验来测试研磨对晶型转变现象的影响，结果发现， 其中11 种药物会发生晶型转变。固体药物在研磨过程中的转晶受到很多因素的影响，如温度、晶种和添加物等。而研磨诱导无定形产生的研究，研磨法包括球磨法和冷冻研磨，这两种方法都被研究证明可以用来制备无定形态药物。LIN等人以23种晶态物质为模型药物，通过冷冻研磨的方法可以将部分药物会完全变为无定形态，比如甲氰咪胍经过180分钟的冷冻研磨，晶态药物完全变为无定形态，但是对于萘普生，经过240分钟的冷冻研磨，依旧有晶态药物的存在。通过不同药物的性质以及制备参数进行比较发现，影响无定形药物研磨制备的因素主要有七种，包括药物的玻璃化转变温度、熔点、融化焓、晶体密度、杨氏模量、摩尔体积、内聚能等，这些因素都会影响冷冻研磨将晶态药物变为无定形的效率。

2. 混合过程

混合过程中发生转晶的几率比较小，但是应该警惕辅料带来的影响，特别是辅料中水分的影响。

3.制粒过程

干法制粒过程涉及到机械挤压和破碎造粒的过程，需要注意压力和热能等因素诱导晶型的转变。具体情况可以参照粉碎和压力诱导结晶的案例和分析。

湿法制粒过程因为要使用到水或者溶剂，有可能造成溶剂诱导晶型的转变，而制粒干燥过程引入了加热去除溶剂的操作，也有可能造成晶型的转变。比如非常经典的案例，茶碱在湿法制粒及随后干燥过程中晶型的转变。在湿法制粒过程中，茶碱无水物变为一水合物。然而在干燥过程中茶碱一水合物可完全变回无水物。

从上述例子可以看出，对于初始物料是溶剂合物的情况，在湿法制粒和干燥的过程需要格外注意，溶剂合物的形成，转变和脱溶剂的过程。另外，湿法制粒过程中，溶剂的引入，有可能出现溶剂溶解晶型药物，干燥过程重结晶而转变另外一种晶型。

4.干燥

干燥时的温度一般要远高于室温，高温有可能加速转晶的发生。要警惕溶剂合物脱溶剂的情况发生。

此外，干燥过程，温度要高于室温，两种温度之间的转变，要警惕互变多晶型的情况，所谓互变多晶型，就是存在一个转变温度，在该温度点以上和以下，两种晶型的稳定性发生转换。虽然这种情况在制剂过程中出现暂时没有文献报道，但还是应该警惕。

5.压片

压片的过程，对制剂施加了压力，有可能诱导晶型的转变，而压片的持续进行，也需要考虑热能的释放，制剂温度的上升诱导晶型的转变。通常多晶型药物的亚稳定型与稳定型在压力下会相互转变，并且随着压力的增大或压片次数的增多而风险增大。例如，利福平的晶型Ⅱ在超过一定压力时转化为晶型Ⅰ。法莫替丁的晶型 B 在压片过程中转化为晶型 A。

此外，压力诱导无定形态药物转变成晶型药物也有报道，需要引起注意。

6.包衣

包衣的过程一般有溶剂的参与，所以有可能诱导晶型的转变，特别是对于微丸等，在制剂过程中将药物溶解后作为包衣层，在包衣过程中易发生晶型转变。Lust 等将吡罗昔康溶于水后作为包衣层，结果表明，当吡罗昔康无水物和一水合物在包衣过程中没有发生转变，但是吡罗昔康无定型态在包衣过程中则转变为一水合物。

PART.03

检测晶型转变是手段

制剂或者储存过程中晶型是否发生转变需要系统的考察，常用的检测晶型转变的手段有X射线衍射；偏光显微镜技术；差示扫描量热法；红外光谱；拉曼光谱；固态核磁技术等。通常会采用多种手段进行检测和鉴定。而制剂生产过程中也可运用过程分析技术进行晶型的实时监控，文献报道的多采用近红外光谱和拉曼光谱进行在线监控。

参考文献

1.Chan HK, Doelker E.Polymorphic transformation of some drugs under compression [J]. Drug Dev Ind Pharm, 1985, 11:315−332

2.YANNAN LIN, R. P. C.,PETER L.D. WILDFONG, Informatic Calibration of a Materials Properties Database for Predictive Assessment of Mechanically Activated Disordering Potential for Small Molecule Organic Solids. JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES 2008, 98 (8),2696-2708.

3.LUST A， LAKIO S， VINTSEVITS J， et al． Water-mediated solidstate transformation of a polymorphic drug during aqueous-based drug-layer coating of pellets［J］.Int J Pharm,2013,456(1) :41-48．

4.高晶, 滕再进, 束俭辉, et al. 固体制剂生产过程中的药物晶型转变[J]. 中国新药杂志, 2018, v.27(09):36-41.

5.张奇, 梅雪锋. 固体药物的转晶现象[J]. 药学学报,2015(5):521-527.

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