PD-1 / PDL-1抑制剂在癌症免疫治疗中的当前和未来展望
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近些年来，以重新激活癌症患者弱化的免疫细胞为目的的免疫疗法已经取得了明显可见的成效，其中尤为值得注意的是免疫检查点抑制剂，例如靶向程序性性细胞死亡蛋白-1（PD-1），针对细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）等。
相关的一系列报道表明了PD-1 / L1阻断剂等在实体瘤和恶性血液瘤之间的积极作用，但是依靠PD-1 / L1的单一疗法同样也具有令人担忧的局限性，本文就此作出复习与讨论。
PD-1发现的历史可以追溯到1992年，Ishida等人在The EMBO Journal 上首先描述了小鼠免疫细胞上的免疫球蛋白基因超家族的新成员PD-1，并且报道了PD-1可以诱导经典类型的程序性细胞死亡。
1999年，研究人员通过对小鼠狼疮样自身免疫综合征的研究，揭示了PD-1作为免疫检查点起效的机制。
2014年，FDA批准了首个抗PD-1单克隆抗体Keytruda，紧接着批准nivolumab，用于无法切除或转移的黑色素瘤的二线治疗，之后FDA陆续批准了很多其他的抗PD-1抗体用于癌症治疗。于2014年获批的O药和K药为其中当之无愧的明星产品。
PD-1是CD28家族的成员，是表达在活化的T细胞，B细胞，巨噬细胞，调节性T细胞（Tregs）和自然杀伤性（NK）细胞上的抑制受体。它有两个结合配体——正常细胞上表达的PDL-1和PDL-2（B7家族），PD-1与任一配体的结合均会抑制T细胞活性，诱导T细胞耐受，抑制增殖，降低T细胞的免疫反应并诱导细胞死亡，从而阻止免疫细胞活化杀伤正常细胞。
但是某些恶性肿瘤利用了这一机制，它在表面大量表达PDL-1/2，减少T细胞激活和抗原特异性T细胞免疫应答，从而绕过免疫监视，除此之外癌细胞也会激活固有的细胞信号来增强癌细胞的生存率，建立肿瘤屏障用于对抗例如干扰素类等促进细胞凋亡的物质。
在包括不限于头颈部鳞状细胞癌，肺癌，乳腺癌，黑色素瘤和子宫内膜癌中都可见PDL-1/2抑制免疫微环境。与健康个体相比，晚期NSCLC患者的PD-L1显著上调，且PD-L1在乳腺癌原代癌细胞中高表达等事实，皆表明这类癌症可能受益于免疫检查点疗法，另外，PD-L1在血液循环转移细胞上高表达，可以作为免疫检查点阻断的标志物。
PD-1 / PDL-1/ 2抑制剂的目的就是为了切断这一通路，
提高免疫细胞的增殖，并增强机体天然抗肿瘤监测系统的功效。
与治疗癌症的其他方法相比，免疫治疗最大的优势就是它借助的是免疫系统的能力，除了比放射、化疗、手术等传统方法更加安全以外，它还能对特定的肿瘤形成适应性和特异性，形成类似抗原的持久记忆力，这对于防止肿瘤复发有重要的意义。
与其他免疫检查点抑制剂，例如ipilimumab（抗CTLA-4单克隆抗体）和BRAF / MEK抑制剂的单一疗法相比，PD-1抑制剂的单一疗法具有更高的总生存率，适应更多的肿瘤类型。像PD-1抑制剂pembrolizumab，现在被认为是治疗ipilimumab难以治愈的黑色素瘤的前线药物。
并且，PD-1抑制剂的相关毒性要小于其他免疫疗法如白细胞介素-2和CTLA-4阻断剂。
①PD-1 / L1诱导的免疫相关不良事件（irAEs）
乳腺癌小鼠模型中，在重复给药抗PD-1 / L1抗体的操作后，产生了致命的异种超敏反应。而且，抗PD-1抗体可能在包括胰腺，皮肤，肝脏，胃肠道，内分泌和肾系统在内的各种器官和系统中引起多种免疫副反应。
某些器官特异性副作用（如肺炎）仅在PD-1阻断疗法下出现，PD-1抑制剂治疗导致的肺炎多见于NSCLC患者，是一种重要的不良事件，除此之外，PD-1 / L1治疗可引起全身效应，例如脑膜神经根炎，多发性神经根炎，心律不齐等。有报道称PD-1抑制剂pembrolizumab引起心肌炎和急性心力衰竭。
②非特异性生物标志物
目前，PDL-1的表达是一种经过验证且重要的预测生物标志物。然而仅此是不够的，仅凭此不足以确定哪些患者可以接受PD-1 / L1阻断治疗。肿瘤表达最高水平的PDL-1 / 2是对治疗最好的应答这一假说也尚未得到肯定。
PDL-1单核苷酸多态性（SNP），如rs4143815和rs2282055，已被进一步选择为最终应答者。MSI和dMMR被认为是抗PD-1 / L1抗体反应的预测性生物标志物，然而，这也是不够的，因为它们在许多癌症中经常被观察到，缺乏特异性。
这都要求进行更多的研究以鉴定其他标志物，例如TIL，TMB，IFN- γ的遗传和表观遗传变异，循环生物标志物和肠道菌群等。
③PD-1抑制剂的成本效益
从经济角度看，PD-1阻断单一疗法通常比其他免疫疗法和常规癌症疗法更昂贵。最初进口的PD-1抗癌药在中国获得一线治疗肺癌时，价格近4万元/月，但是伴随着国产PD-1抑制剂获批肺癌适应症，并且通过医保谈判进入医保，预计可以在两三年内惠及超过50%的中国肺癌患者。
④具有基础原发性免疫缺陷和/或自身免疫的患者
由于与免疫检查点抑制剂相关的irAEs，且irAEs的发生与较短的生存期有关，自身免疫性疾病患者通常不被考虑接受这些类型的治疗。但最近的研究表明，患有自身免疫性疾病的患者可能会受益于免疫检查点抑制剂治疗。
与使用抗CTLA-4药物相比，使用抗PD-1 / PD-L1药物治疗已患有自身免疫性疾病的患者，会出现更高的疾病发作概率。
⑤抗免疫检查抑制剂
尽管PD-1信号传导抑制明显增强了抗肿瘤反应，可产生持久的临床反应，并在某些情况下延长了生存期，但还是约有30％–60％的患者对PD-1 / PD-L1抑制没有反应。
补充：抵抗免疫检查抑制剂的几种机制也被研究，例如I类抗原呈递中的缺陷，Wnt / β -catenin途径和干扰素信号传导中的缺陷，自适应抵抗PD-1 / PDL-1受体阻断剂（一旦PD-1 / PDL-1途径被抑制，就会发生抗PD-1治疗以及T细胞免疫球蛋白和TIM-3过表达。）
①确定新的特定生物标志物，以预测对治疗的反应
在给药前预测相对治疗功效，将最小化所需的成本和时间，并减少与这些药物相关的不良事件，改善预后效果。
高度突变的肿瘤对治疗表现出良好的反应，因此在基因水平上反应性突变，或可用作预测性生物标志物。还有肠道微生物，外周血生物标志物，循环微RNA等也作为潜在的生物标志物在研究中。
根据目前的证据，显示出高PDL-1表达水平以及TMI，MSI或dMMR的肿瘤对PD-1阻断的反应率更高。同样，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的数量和质量也是对检查点抑制剂治疗反应的指标。
②组合疗法
在癌症治疗中，联合治疗是一种必不可少的策略，抗CTLA-4药物可改善T细胞向肿瘤微环境中的浸润，这一事实为PD-1阻断剂更有效地发挥作用提供了机会，2021年5月7日，AZ发消息称：Imfinzi和tremelimumab联合化疗在IV期非小细胞肺癌的总生存期方面获积极评价，表明了组合疗法的有效性。
PD-1抑制剂的一个重要弱点是它们无法穿透冷肿瘤中的癌症微环境，这可以通过局部消融来解决，尤其在实体瘤中效果更加明显，比如说立体定向放疗（SBRT），冷冻消融等方法与PD-1抑制剂相结合。
另外，癌症疫苗也表现出了协同作用，它通过诱导效应性T细胞浸润到肿瘤和免疫检查点信号中将冷肿瘤变为热肿瘤，从而提高PD-1抑制剂的有效性。
以上的组合疗法增强功效的机制之一是通过增加肿瘤微环境中的T细胞浸润，但是其具有对表达与肿瘤细胞相同抗原的正常组织产生毒性的风险，因此，需要采取策略降低靶点上的非肿瘤毒性也是必须考虑的方面。
嵌合抗原受体（CAR）的T细胞疗法是另一种有效的免疫治疗方法。临床试验显示，CAR T细胞疗法可在急性淋巴细胞白血病（ALL）的终末期患者中获得积极结果，其完全康复率高达92％。CAR T细胞疗法与PD-1抑制剂的结合也被考虑增强治疗效果，尤其是在血液系统癌症中。
③进一步的研究
PD-L1的表达在肿瘤微环境中会发生修饰，例如VEGF可下调PD-L1的表达，而TNF-α和IFN-γ上调肿瘤中的PD-L1的表达，因此免疫组化检测非常必要。目前尚无精确的标准可通过免疫组织化学定义PD-L1的阳性，由于肿瘤病变之间或者之内的异质表达或可造成误读。
基因组方法也是令人兴奋的可预测免疫疗法反应或耐药性的策略，单细胞测序技术也有助于抗癌免疫治疗的效力。对活化的T细胞的放射性追踪剂的开发也在持续进行中，更广泛的抑制受体，例如TIM-3，LAG-3，T细胞衰竭相关的B和T淋巴细胞相关蛋白（BTLA）受体等的新的免疫疗法也在不断探索中。
PD-1 / L1阻断疗法的引入，在许多不同的实体和血液恶性肿瘤的治疗中表现出了明显的抗肿瘤作用。这种形式的免疫疗法在显示高PDL-1 / 2表达，MSI，TML和dMMR的肿瘤中特别有效。
与单独生物标志物相比，使用多种生物标志物可能更有效地预测反应，开发能够阻断其他共抑制受体（例如TIM-3，LAG-3，TIGIT，BTLA和VISTA）的新型药物，在未来应引起更多关注。寻找在肿瘤微环境中具有较高T细胞浸润度的将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤的新策略，将为PD-1 / L1阻断疗法提供更理想的缓解率。
对耐药性和协同作用的细胞和分子机制的更深入了解，将有助于改善组合治疗策略的合理设计。识别更具体的生物标志物至关重要，仍然需要进行大量研究，以正确选择最适合用PD-1 / L-1 / 2阻断剂作为免疫疗法治疗的癌症。
参考内容：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7925068/
Kuol N, Stojanovska L, Nurgali K, Apostolopoulos V. PD-1/PD-L1 in disease. Immunotherapy. 2018 Feb;10(2):149-160. doi: 10.2217/imt-2017-0120. PMID: 29260623.
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