抗耐结核战役：从德拉马尼、贝达喹啉、Pretomanid到我国首个自主研发的舒达吡啶
新冠肺炎来势汹汹，全球陷入新冠病例数和死亡病例数每日攀升的焦虑与恐惧中，但比疾病本身更可怕的是“忽视”，The Clock is Ticking：阻碍我们自由健康呼吸的，不止新冠肺炎，被称为慢性传染病“头号杀手”肺结核依旧潜伏在我们身边，威胁着数以万计的人的生命。
世界卫生组织发布的2020年度《全球结核病报告》显示：2019年全球约1000万人新发结核病，约140万人死于该病。结核病（Tuberculosis，TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）感染引起的一种严重危害人类健康的慢性传染性疾病，每天感染近3万人、致死超4000人，为单一传染性疾病死因之首，其发病率和死亡率均居我国法定报告传染病第二位。
临床上有多种药物可以用于肺结核患者的治疗中，但一线抗结核药物引起的耐药性问题也随之而来并引起广泛关注，随着临床医疗技术的发展和学术研究的进步，肺结核治疗方案不断完善，近年来针对耐药结核病不断研发新的抗结核药物，我国第一个抗结核新药也已进入临床II期阶段，或许耐药结核病患者的福音马上就要来了！
一线抗结核药——非耐药结核病
1921年：第一个许可预防结核病的疫苗---卡介苗（BCG）；
1944年，第一个治疗结核病有效的药物---链霉素；
1946年，第二个治疗结核病有效的化学药物---对氨基水杨酸钠（PAS）；
1946年，第三个治疗结核病有效的药物---氨苯硫脲（TB1）。
1950年，美国发现另一种治疗结核病有效的药物---紫霉素。
1952年，美国和德国报告的极有效的抗结核药物---异烟肼；
同年，美国合成另一种抗结核药物---吡嗪酰胺。
1966年，意大利和瑞士共同发明另一具有杀菌作用的抗结核药物---利福平。
这么多一线抗结核药，为何抗结核依旧是个难题？
直接面视下督导化疗（Directly observed treatment short course，DOTS）是目前控制结核病最有效策略，DOTS策略的关键组成部分是标准的抗结核短程化疗方案，该方案要求每日连续服用四种一线药物（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）6~9个月。虽然这些抗结核药物已经证明它们能够有效地控制和杀死结核分枝杆菌，但也会引起各种不良反应，其中抗结核药物性肝损伤（Anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ADLI）是最重要和最严重的不良反应之一，占总体不良反应的7.0%以上，是导致患者抗结核治疗失败、复发和产生耐药性的重要原因，严重影响结核病疫情控制的总体效果。
原来耐药结核病是罪魁祸首!
由于细菌耐药性的不断增加，多药耐药TB（multidrug-resistant TB）和广泛耐药TB（extensively drug-resistant TB）已经成为威胁人类健康的重大隐患。根据世界卫生组织的统计，在2016年，世界范围内有49万名新多药耐药TB患者，其中一小部分为广泛耐药TB患者。这些患者对多种疗法不耐受或者产生耐药性，因此治疗选择非常有限。目前大多数广泛耐药TB患者可能需要接受多达8种抗生素的治疗，疗程长达18个月或更长。根据WHO的估计，对广泛耐药TB患者治疗的成功率大约为34%。
耐药结核病的“克星”随之而来
2018年，由日本大冢制药公司（Otsuka Pharmaceutical）研发的德拉马尼经国家食品药品监督管理局批准上市，该药为一种前药，经脱氮黄素依赖性硝基还原酶Ddn活化后抑制分支菌酸的合成。德拉马尼最早于1990年由日本大冢公司的药物研发部门所发现，其MIC浓度介于0.006~0.024 μg/mL。临床前研究表明德拉马尼没有基因毒性或者潜在的致癌性。
2020年，耐多药结核病药物富马酸贝达喹啉（以下简称“贝达喹啉”）在我国上市。贝达喹啉（bedaquiline）被世卫组织认定为治疗耐多药结核病的首选药物，该药是近半个世纪以来全球结核病药物研发的最新成果，2012年12月获得美国FDA加速审批通过，2016年11月23日获得我国药监局上市批准，2020年1月2日正式在我国上市。贝达喹啉是适用于治疗≥18周岁的成人耐多药肺结核，只有当其他结核药不能组成有效治疗方案时使用。目前我国已服用贝达喹啉的患者400余例，其中82例已经完成6个月治疗，影像学转归显著，6月末痰菌阴转率超过80%。
富马酸贝达喹啉结构式
贝达喹啉和德拉马尼这两种新药引进国内之后，部分耐药患者已开始使用这两种药物，治愈率高达85%。在'Bedaquiline and delamanid in combination for treatment of drugresistant tuberculosis'的研究中，研究人员展示了一个队列报告，从2016年1月-2016年8月，对来自亚美尼亚、印度及南非的共28例多重耐药性肺结核患者予以了贝达喹啉联合德拉马尼治疗。中位治疗时间为12个月，有17例（61％）联合治疗超过6个月。在这28例患者中，有13例（46％）患者痊愈或完成治疗、5例（18％）死亡、5例（18％）失访、4例（14％）治疗失败，1例（4％）被转移。
虽然该研究结果显示贝达喹啉联合德拉马尼治疗多重耐药性肺结核患者的疗效未明显优于贝达喹啉单药治疗，但贝达喹啉-德拉马尼联合方案多被用于预后较差的患者（既往治疗无效和/或对5种以上药物耐受），其痰培养转化率并不劣于基于贝达喹啉的治疗方案，可获得良好的预后。此外，贝达喹啉联合德拉马尼治疗的安全性良好。
总而言之，对于耐药性结核病患者来说，贝达喹啉-德拉马尼联合方案的长期安全性较好，对于预后不良或多重耐药的患者来说，德拉马尼或可作为是一种有效的辅助药物，与贝达喹啉联合用于选择有限的耐药性结核病患者，为其提供一线希望。
2020“医药界诺贝尔奖”最佳药品奖：Pretomanid，其非盈利组织全球结核病药物开发联盟（TB Alliance）开发的新分子实体，与贝达喹啉和利奈唑胺联用，治疗特定高度耐药肺结核（TB）患者。2019年获得上市，是近40年来FDA批准的第三款抗肺结核新药，也是第一款由非盈利组织开发并且上市的肺结核新药。
Pretomanid分子结构式
在一项关键性临床试验中，109名广泛耐药性TB患者和对已有疗法不耐受或无反应的多重耐药性患者接受了Pretomanid与贝达喹啉和利奈唑胺构成的组合疗法的治疗。试验结果表明，在接受治疗6个月之后，这一组合疗法的成功率达到89%，显著高于治疗广泛耐药TB患者的历史成功率。
我国第一个进入临床II期的抗结核新药
中国也是结核病高负担国之一。根据WHO去年发布的《全球结核病报告2018》显示，2017年全球估计有超过1000万结核病患者，其中，中国有近90万结核病人，死亡人数将近4万，耐药结核病患者7.3万，占全球总数的13.1%，在全球30个结核病高负担国家中位列第二。
随着贝达喹啉、德拉马尼和PA824先后上市，但均为国外药厂研发，还不能完全满足我国结核病，特别是耐药结核病患者治疗需求。为了加快我国抗结核病药物的研发，提高我国结核病疫情的控制能力和水平，2020年12月，我国自主研发的结核病领域1.1类创新药舒达吡啶（WX-081），已完成了临床前开发及临床I期研究，I期临床结果显示对健康受试者有较好的安全耐受性，优良的药代动力学特征，进入II期临床试验阶段。II期临床试验旨在探索舒达吡啶（WX-081）对肺结核患者的早期杀菌活性（EBA）、安全性和初步有效性，并为进一步临床试验提供足够的证据和依据。
这标志着我国第一个抗结核新药未来将有望为结核病患者，特别是耐药结核病患者提供我国自主研发的更加质优价廉的治疗用药，提高患者的生活质量，减轻患者负担，为我国乃至世界结核病防治工作贡献力量。
参考文献：
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