“毒入于骨，当破臂作创，刮骨去毒，然后此患乃除耳”
关羽于攻打樊城时右臂中毒箭落马，此后每逢阴雨之日伤患处常有骨痛感，神医华佗用破臂刮骨之法为关羽疗伤，期间这位神勇武将面不改色，饮酒食肉，与马良弈棋谈笑，传以后世刮骨疗毒佳话。
“刮骨疗毒”这简简单单的四个字就给人展现了一幅生动而又“肉痛”画面，同时这也是一种极富代表性骨病治疗方法。随着人们对骨研究的愈发深入，刮骨对普罗大众而言似乎已成为了遥不可及的传说（某些骨髓炎可能仍需要“刮骨”），而现如今反倒是骨质疏松和骨肿瘤相关病症困扰了相当部分的人群。无论诊断或是治疗哪种骨相关疾病，都离不开最直接的三种骨骼细胞：破骨细胞（osteoclast，OC，一种多核细胞），成骨细胞（osteoblast，OB）和骨细胞（osteocyte）。顾名思义，OC与OB互相对立，分别行使骨吸收（bone-resorption）和骨形成（bone-formation）的功能，而骨细胞是成熟的骨组织细胞，对维持骨代谢具有重要作用。严格调控的骨转换取决于OC和OB两类细胞系的平衡，激素、炎症或细胞因子的变化都可能引发骨相关终身性疾病，如骨质疏松和骨量增加（骨硬化病）等，而OC和基质细胞的异常又成为了骨巨细胞瘤发病的关键因素。
随着分子生物学的发展，信号通路不断被人们揭露，其中一条和骨代谢密切相关的经典通路成为了人们关注的焦点，那就是RANKL/RANK/OPG通路（见下图）。
RANK全称Receptor Activator of Nuclear Kappa-B，RANKL是其配体（ligand），OPG为骨保护素（osteoprotegerin）。上世纪90年代末，人们就发现了RANKL/RANK通路的活化能诱导OC的形成，几乎在同一时期， RANKL在活化T淋巴细胞表面也有一定表达，提示免疫介导的慢性炎症也可能导致骨流失相关疾病。RANKL是肿瘤坏死配体超家族成员11，还被称为破骨细胞分化因子，已知有两种RANKL的受体，分别是OC膜表面的RANK和主要由OB分泌的可溶性诱捕受体（soluble decoy receptor）OPG。骨吸收刺激因子、多种细胞因子（如MSC-F）都会促进OB的RANKL表达，RANKL让破骨前体细胞（OC precursor）向OC分化，而OPG的存在能抑制RANKL-RANK通路，从而抑制破骨细胞形成和骨吸收。此外，成熟的OC同样会表达RANK和RANKL，以此可延长OC存活时间并增强其骨吸收活性。OB和OC的功能还受其他多种激素、细胞因子调控，如甲状旁腺激素（PTH）及相关蛋白，类固醇激素、1,25(OH)2D3、前列腺素、TNF-α、IL-6、MSC-F、雌二醇（E2）等。其中女性停经后E2的显著下降能导致严重的骨流失，极大增加了这类人群的骨折风险。此外，骨恶性肿瘤和恶性肿瘤的骨转移也是破坏正常骨代谢的重要因素，肿瘤微环境和免疫细胞大量释放的细胞因子也会通过RANKL-RANK通路加速骨的流失，甚至还会造成令人难以忍受的癌性骨痛。RANKL-RANK通路的机制已在多种动物模型中经过验证，因此科学家们认为激素替代、OPG和可溶性RANK，或者anti-human RANKL-antibody可作为潜在的治疗手段，来治疗骨代谢障碍、骨巨细胞瘤和骨转移等。OPG最早由Amgen的科学家发现，由于其体内的药代动参数差，而融合蛋白又存在安全性问题，因此研发策略最终聚焦在了抗RANKL抗体上。在2010年5月26日，全球首个抗人RANKL单抗Denosumab（地舒单抗）率先在欧盟上市，同年6月经美国FDA批准上市。目前地舒单抗分为两种剂量和两个商品名，分别对应了不同的适应症，见下表。
让“破骨细胞”过度活跃的RANKL好似“骨毒”，而地舒单抗就如分子水平上的“刮刀”，成为当前以及未来较长时间的主流药物。“三英战吕布，围剿之势不可挡”
“张飞拦住吕布，与之大战五十回合不落下风，紧接着关云长舞起青龙偃月刀加入战局，吕布同时与黑红二脸再战三十回合而不倒。随即刘玄德提双剑助战，吕布终是不敌，大败而逃。而刘关张三人此后声名鹊起，天下无人不知。”当原研药核心专利过期之时，“独霸天下”的它会被不断涌现的生物类似药等产品“围攻”，痛失“半壁江山”。截止今年12月24日，全球以RANKL为靶点进入临床阶段及提交上市申请的在研品种有24个，在中国申报的就有16个，有3家药企已经在中国提交上市申请，详情见下图和表2。
表2. 国内申请上市和进入临床III期的地舒单抗生物类似药竞争格局
齐鲁制药在2021年8月率先提交了QL1206的上市申请，迈威生物也于同年12月一次性递交两款地舒单抗生物类似药（9MW0321/9MW0311）的上市申请，已获NMPA受理。迈威生物和齐鲁制药的地舒单抗生物类似药适应症均包含了预防实体瘤骨转移发生的骨相关事件和绝经后妇女的骨质疏松症治疗，而山东博安生物的BA6101申请上市的适应症为骨质疏松症的治疗。其中9MW0321为泰康生物被迈威生物收购前的立项，迈威生物收购后对其药学部分进行实质性的补充研究，并将该品种推进至报产，同时对9MW0311立项，完成临床前研究并提交IND申请乃至报产，二者也是国家“重大新药创制”的课题成果。迈威生物成立仅短短4年多便建立了抗体药物研发、生产和营销的全产业链，据招股书披露截至目前迈威生物已针对自身免疫病、肿瘤、代谢疾病、眼科和感染性疾病研发了15款产品，其中已报产的项目就有3个，可谓后起之秀。应用范围较广，临床价值明确，生物类似药将带动整体市场规模扩大。安加维®（120mg/1.7mL/支）在2021年进入国家医保（乙类），年治疗费用不到2万元，《乳腺癌骨转移中国专家共识2020版》推荐使用安加维®作为“骨改良药物”用于预防实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤引起的骨相关事件（SRE），因其仅需每4周皮下注射一次，且治疗期间无需常规监测肾功能，相较双膦酸盐具有一定优势，且在癌转移性患者群体中有一定的安全性数据。更低剂量的普罗力®（60mg/1mL/支），在我国仅批准用于高骨折风险的绝经后骨质疏松症（医保乙类），使用方式一般为每半年皮下注射一次，年治疗费约1300元。地舒单抗自上市以来，以约26%的年复合增长率从2011年总销售额的5.5亿美元增长到2020年的46.6亿美元（见下图），生物类似药的上市将会加剧地舒单抗市场的竞争，对患者而言有了更多的选择，经济负担也会进一步减轻，让更多的患者得以使用此类药品，届时市场规模也会继续扩大。
预计在2022年将会有三家企业的地舒单抗生物类似药在国内上市。目前迈威生物和齐鲁制药两家同时递交了两类适应症上市申请，产能大小和销售推广力度将会在很大程度上决定首发者们能否牢牢把握住机会，快速在骨病领域打下一片江山。参考资料：
[1]国家卫健委发布的中国骨质疏松流行病学调查结果（2018）
[2] Nagy V, Penninger JM. The RANKL-RANK Story. Gerontology. 2015
[3]迈威生物招股书.
[4] Yao D, Huang L, Ke J, Zhang M, Xiao Q, Zhu X. Bone metabolism regulation: Implications for the treatment of bone diseases. Biomed Pharmacother. 2020
[5] Udagawa N, Koide M, Nakamura M, Nakamichi Y, Yamashita T, Uehara S, Kobayashi Y, Furuya Y, Yasuda H, Fukuda C, Tsuda E. Osteoclast differentiation by RANKL and OPG signaling pathways. J Bone Miner Metab. 2021