2022年6月23日，中国生物制药（下称“中生”）发布公告称，其全资附属公司invoX Pharma（中生的国际扩张平台）与海外F-star Therapeutics公司订立合并协议及计划，收购F-star公司所有发行在外的普通股，总代价为现金约1.61亿美元，约合10.8亿元人民币。受此消息影响，F-star股价大涨，截至6月23日美股收盘，F-star收报6.36美元/股，股价暴涨59.8%。这笔2022年开年以来的首个生物制药跨境收购，将给中生的创新转型带来哪些影响？中生为何把F-star作为首个收购标的，双方聚焦的双抗平台有何特殊意义？F-star创立于2006年，2020年11月通过与Spring Bank Pharmaceuticals,Inc.合并，实现纳斯达克上市。F-star是一家临床阶段的生物医药公司，致力于开发新一代免疫疗法，建立了具有内部发现能力的四价（2+2）双特异性抗体平台。作为双抗领域新贵，此前曾与多家跨国巨头合作：2013年，F-star与勃林格殷格翰达成合作，共同开发针对多达七个独立靶点的新型抗体。2017年，F-star与默沙东达成了总交易金额高达10亿欧元（约合11.3亿美元）的巨额BD合作，共同开发和商业化F-star的5款肿瘤双抗，包括一款当时处于临床前阶段靶向LAG-3及PD-L1的双抗，以及其他4款从F-star管线中挑选的双抗。2021年，F-star与阿斯利康签订独占许可协议。根据该协议，阿斯利康将获得研究、开发和商业化下一代干扰素基因刺激蛋白（STING）抑制剂化合物的权利，F-star将获得最高达1200万美元的预付款以及超过3亿美元的开发和销售里程碑付款。同年，F-star还与强生达成合作协议，强生将引进其5款双抗新药，并支付1750万美元预付款，后续还将支付13.5 亿美元的开发和销售里程碑付款。与跨国制药巨头的频繁合作，从侧面反映了F-star的双抗技术获得认可。目前FS118是F-star进度最快的产品，这是一款靶向PD-L1/LAG-3的双抗，能够在抑制PD-L1的同时导致LAG-3从T细胞表面脱落，从而激活T细胞的杀伤作用，有望在PD-(L)1耐药的患者中发挥抗肿瘤疗效。FS118当前开展了两项II期临床试验，第一项是用于治疗PD-1抗体治疗后复发的头颈癌患者，预计招募35名受试者，数据有望于今年年中公布；第二项是在未经免疫检查点抑制剂治疗的患者中开展，包括非小细胞肺癌和弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，预计招募60名受试者。目前项目已经启动。除此之外，F-star的临床阶段双特异性抗体管线还包括：FS222和FS120。前者是一种双重靶向CD137（4-1BB）激动剂及PD-L1抑制剂，后者则是一种靶向OX40及CD137（4-1BB）的双重激动剂。另外还有多个未公开的项目正在开发中。中生制药是国内领先的创新研究和研发驱动型医药集团，其业务覆盖医药研发平台、智能化生产和强大销售体系全产业链。产品包括多种生物药和化学药，在肿瘤、肝病、心脑血管病、骨科、消化系统、抗感染及呼吸系统疾病等多个极具潜力的治疗领域处于优势地位。以仿制药起家的正大天晴是中生的核心企业，凭借强大的销售能力，正大天晴已成为肝病领域的龙头。然而，“4+7”开始的国家带量采购，彻底打破了传统的细分市场格局。从中生制药近3年的年报看，肝病药物销售额一直呈下降趋势：2019-2021年肝病药物销售额分别为：2019年573972万元，占集团收入23.7%；2020年375512万元，占集团收入15.9%；2021年366271万元，占集团收入13.6%。除了肝病药物受集采影响外，正大天晴的1类新药安罗替尼（销售额曾经占中生制药的1/6）也在面临核心专利即将到期的隐忧。为了快速扩展产品管线、消化仿制药集采带来的影响，中生需要加速创新转型。伴随全球生物医药资本市场寒冬来临，Biotech的日子越来越不好过，F-star也不例外。在今年一季度财报中，F-star在2022年前三个月亏损了1200 万美元，如今它已债务缠身，需要额外的融资或股权交易才能继续运营下去。与靠融资烧钱研发的Biotech不同，有“自我造血功能”的老牌药企，在政策驱动下也纷纷转型创新药企。他们在国内医药市场基本盘稳固，手头有充裕的现金流，由于并购一直是大药厂扩充自身管线的重要手段，美股生物科技泡沫破灭之际，正是大药企抄底的绝佳时机。对于手握充足现金流的中生制药来说，这就是整合资源的最佳时机。为了快速扩充管线，实现国际化突围，2021年，中生制药成立了国际扩张平台——invoX。此平台专注于中国以外的研发和业务发展活动，核心领域是肿瘤和呼吸。未来invoX将继续积极挖掘投资机会，围绕突破性创新平台、先进的递送平台和全球授权交易这三个战略方向，来推动中生集团的国际化战略。此次收购案对于中生来说，除了以较小的成本，相对快速地建立了一个双抗乃至多抗的开发平台，也将为其国际化发展奠定基础。此次收购将为中生制药带来三款处于临床阶段的双特异性抗体（FS118/FS222/FS120），增强了中生制药全球肿瘤免疫管线，补充了核心检查点抑制剂及其它产品的管线组合。此外，中生制药还将获得F-star专有的新一代双特异性抗体平台，并获得其富有经验的科学团队，包括91名在抗体工程、免疫学、药物发现、临床开发及注册监管事务方面具有深厚专业知识的全职雇员。这无疑将进一步加强中生在全球临床研究和注册监管的能力，从而加快其在全球肿瘤管线的开发。中生制药通过入股科兴中维，2021年从科兴中维获得136.3亿元盈利。充足的现金流足以支持中生制药继续开展并购活动。在当下资本估值处于低谷时机，对于极度渴望在国际化和药物创新方面有所建树的中生制药而言，谁将会是下一个并购标的，我们静待观察。参考资料：
1.中国生物制药企业公告；
2.F-star Therapeutics Enters into Exclusive Licensing Agreement with AstraZeneca for Novel STING Inhibitors. Retrieved 2021-07-08, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/07/08/2259891/0/en/F-star-Therapeutics-Enters-into-Exclusive-Licensing-Agreement-with-AstraZeneca-for-Novel-STING-Inhibitors.html；
3.Merck KGaA retools F-star pact, walks away from lead PD-L1 drug. Retrieved May 15, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/biotech/merck-kgaa-retools-f-star-pact-walks-away-from-lead-pd-l1-drug；
4.LAG-3/PD-L1 mAb² can overcome PD-L1-mediated compensatory upregulation of LAG-3 induced by single-agent checkpoint blockade. Retrieved May 15, 2019, from http://www.f-star.com/media/88514/201903-AACR-2019-F-star-FS118-poster-ONLINE.pdf.