从研发低谷到资本热捧，小核酸药物在慢病市场初露锋芒

来源：药渡

撰文：小时光    编辑：丸子

核酸药物是一种在基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的疗法。不同于传统的小分子或者单抗药物，其药物成分由经过特定设计的核苷酸序列构成，可以靶向多种蛋白质合成上游的mRNA。

小核酸药物是其中长度较短、碱基少于30nt的一类，主要通过碱基互补配对原则作用于细胞内的mRNA，通过调控蛋白质的表达，达到治疗效果。小核酸药物主要包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、mRNA、RNA适配体等，其中siRNA、miRNA、saRNA属于RNAi药物。

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小核酸药物的发展历程

小核酸药物的研究始于1978年，1998年FDA批准了第一个ASO药物Fomivirsen，此后ASO药物研发获得广泛关注。

但在2003年，Fomivirsen因销售额过低退市，随后3个ASO药物III期临床接连失败，使小核酸药物研发热情和资本投入跌入低谷。失败原因主要为：小核酸在体内易被核酸酶降解、具有免疫原性等缺点而容易被人体清除，导致有效性和安全性不足。

2013年后，以Alnylam为代表的企业研发出新的化学修饰技术和GalNAc递送技术等，重燃了小核酸药物的研发热情。

小核酸药物领域自2016年进入收获期，当前已有9种ASO药物和4种siRNA药物获批，这些药物的临床试验周期多为5-6年，短于传统药物的研发周期。与此同时，各制药巨头也重新进入小核酸药物赛道，并加快管线布局。比如，诺和诺德33亿美元收购Dicena、诺华94亿美元收购The Medicines Company、武田制药获得Wave公司中枢神经系统疾病ASO药物的授权开发，并支付了20.6亿美元。

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小核酸药物的先天优势小核酸药物发展之初，主要是针对遗传罕见病，一定程度上满足了尚无治疗手段的遗传罕见病患者需求。这是因为遗传罕见病靶标明确，设计上更快捷安全；而且罕见病患者少，且缺乏治疗药物，临床开发速度短平快。随着药物特性不断被发掘，研发者们正在试图探索将小核酸药物应用于慢性病与常见病领域。

小核酸药物在慢病治疗领域具有先天优势：

• 1.小核酸药物不易产生耐药性。由于抗体药和小分子药主要通过调节细胞信号通路和代谢等方式发挥治疗作用，因此可能会由于补偿通路上调或抗原表达下降等因素产生耐药性。而小核酸药物直接调节上游基因表达，相对不易产生耐药性；

• 2.小核酸药物的药效相对持久，可大大降低给药频次，这对于很多慢病的治疗具有巨大的临床价值。药物依从性是影响慢病患者治疗效果的主要原因。据统计，每100片开出处方的药物中仅有25-30片能够被正确服用，药物依从性很低。一项研究通过分析大型健康保险公司数据库探究药物依从性与心血管疾病的关系，该数据库适用于因心肌梗死或动脉粥样硬化性疾病而住院的患者。根据使用他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂覆盖的天数占比，将患者分层为完全依从（≥80%），部分依从（≥40%至≤79%）或不依从（<40%）。结果显示全因死亡、心肌梗死、卒中或冠状动脉血运重建手术的发生比例与药物依从性密切相关。

因此，小核酸药物的长效性、不易产生耐药性等优点，让产业界逐渐认识到，小核酸药物或许可在慢性病领域大有作为。

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在心血管疾病领域的应用

心血管疾病（CVD）是全球人口死亡的主要原因之一。WHO数据显示，每年约有1790万人死于心血管疾病，占全球死亡人数的32%。

动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 是心血管系统疾病中最常见的疾病。ASCVD 涉及动脉中胆固醇斑块的积聚，包括急性冠状动脉综合征、外周动脉疾病以及心肌梗塞和中风等事件。低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平升高是导致 ASCVD 发生及发展的重要因素，所以降低 LDL-C 水平可以有效降低心血管疾病风险。

他汀类药物是降低LDL-C 水平的常用药物，但因需采用联合用药，其副作用发生率较高。从美国ASCVD情况来看，经他汀药物治疗后，仅20%的患者达到了LDL-C控制的目标，存在较大的临床未满足需求。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9 (PCSK9) 于2003年发现，是参与调控LDL-C的重要靶点之一。PCSK9 特异性与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体 (LDL-R) 结合，防止 LDL 再循环并促进 LDL 在内体或溶酶体中降解，从而导致低密度脂蛋白胆固醇清除率降低。PCSK9 以非酶方式增强其所有靶蛋白的细胞内降解。

PCSK9诱导LDL-R 降解的细胞内外途径示意图（来源：参考3）

诺华的Inclisiran是一款靶向PCSK9的siRNA药物，于2021年12月获FDA批准用于治疗ASCVD。临床试验结果表明，每6个月皮下注射一次Inclisran能够显著降低LDL-C的水平，与安慰剂相比，LDL-C降低的幅度相差48%-52%，表现出持久且明显的疗效。安全性方面，Inclisiran的耐受性良好。

Inclisiran的作用机制（来源：参考4）

Inclisiran的长效性可提高患者依从性。他汀类药物服药频率为每日一次，PCSK9单抗类药物每两周一次皮下注射。相比之下Inclisiran每半年一次皮下注射即可达到良好的降低LDL-C效果，大幅降低了患者的用药频率，有望提高患者依从性，达到更好的治疗效果。

值得一提的是，Inclisiran从临床I期到提交NDA仅用时5年，目前已在欧洲、美国、中国上市，也被认为是最有销售潜力的siRNA药物。Evaluate Pharma预计其年销售额将突破30亿美元。

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在乙肝领域的应用乙肝是一种影响广泛的肝脏疾病。目前，全世界约有4亿人患有慢性乙型肝炎，每年有超过78万人死于乙肝并发症。中国是一个乙肝感染大国，全国至少有1亿慢性乙肝病毒感染者，而且乙肝发病率还在持续上升。

目前，治疗乙肝常用的药物为核苷类药物（恩替卡韦、替诺福韦等），但其只能抑制乙肝病毒的复制从而缓解炎症，无法治愈乙肝，而且需要终身服药。

慢性乙肝之所以难以治愈，主要是因为乙肝病毒基因组可通过宿主细胞的DNA复制机制，在人体内形成共价闭合环状DNA（cccDNA）。cccDNA有高度的稳定性，在细胞核内可以维持数月至数年，是抗病毒治疗结束后病毒反弹的根本原因。因此清除cccDNA对根治乙肝具有决定性意义。

在无法彻底治愈乙肝的情况下，当前临床上首先追求实现乙肝的功能性治愈，也即HBsAg（乙肝病毒外壳蛋白抗原，是感染乙肝病毒的标志）和HBV DNA（乙肝病毒DNA）持续检测不到、HBeAg转阴（乙肝病毒e抗原，是乙肝病毒复制的重要指标）、伴或不伴HBsAg血清学转换，从而实现肝脏炎症和组织病理学改善、降低终末期肝病包括肝癌的发生率。其中HBsAg的清除成为乙肝功能性治愈的核心。因为HBsAg会影响患者的免疫功能，导致肝细胞坏死和炎症，从而引发肝硬化乃至肝癌。

目前，有多个治疗乙肝的小核酸药物在临床开发中。其中进展较快的是Vir公司和Alnylam Pharmaceuticals联合开发的VIR-2218，这是一款靶向乙肝病毒的RNAi疗法。在I/II期临床试验中，慢性乙肝患者相隔28天，接受了两剂VIR-2218或安慰剂的治疗。试验结果显示，VIR-2218能够剂量依赖性地降低患者的HBsAg水平。71%的患者HBsAg水平降低超过1 log10（10倍）。

数据分析显示，高剂量的VIR-2218与持久的HBsAg水平降低相关。在接受剂量为100-200 mg的VIR-2218治疗的12名患者中，有4名患者HBsAg水平降低到100 IU/mL的阈值以下并且维持48周。以往的研究表明，将HBsAg水平控制在100 IU/mL以下有望带来乙肝的功能性治愈。

高剂量的VIR-2218与HBsAg的持续降低相关（来源：参考5）

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在降血压领域的应用

高血压是一种复杂的多因素疾病，当前全球有大约11.3亿人患有高血压。它可显著增加心脏、脑、肾脏等部位疾病的风险，是全世界过早死亡的主要原因。目前虽然已经有包括改变生活方式和多种抗高血压药物在内的治疗方式，但是由于患者每日口服药物的依从率低以及每日的高峰和低谷效应，导致血压控制不佳，增加了中风、心脏病发作的风险。目前只有不到20%的患者能够成功将血压控制在推荐范围内。

Alnylam Pharmaceuticals公司研发的Zilebesiran是一款靶向表达血管紧张素原的mRNA的RNAi药物。血管紧张素原是血管紧张素的前体。Zilebesiran通过降低肝脏中血管紧张素原的生成，从而降低血管紧张素的水平，从而达到持久的血压降低。

Zilebesiran的作用机制（来源：Alnylam官网）

在I期临床试验中，zilebesiran能够剂量依赖性地降低患者血管紧张素原的水平和血压，并且其疗效持久性支持每季度或者半年一次的用药模式。

在这项随机双盲，含安慰剂对照的临床试验中，总计84名高血压患者接受了不同剂量的zilebesiran的治疗。试验结果表明，接受一次剂量为100 mg以上的zilebesiran治疗的患者在12周里血清中的血管紧张素原水平下降90%以上。在接受剂量为800 mg的zilebesiran治疗的患者中，在第12周时血清中血管紧张素原平降低96-98%。而且随着血管紧张素原水平的下降，患者的血压也同时出现下降。在接受剂量为100 mg以上剂量zilebesiran治疗的患者中，平均收缩压（SBP）降低超过10 mm Hg。在接受剂量为800 mg的zilebesiran治疗的患者群中，治疗后8周时平均SBP降低17 mm Hg（对照组平均SBP升高1 mm Hg）。疗效持续到接受治疗后12周。其持久性支持zilebesiran每3个月或半年一次的用药方式。

zilebesiran显著降低高血压患者的血压（来源：参考6）

目前全球小核酸行业驶入发展快车道。考虑到小核酸药物的设计和开发不会受限于蛋白质的可成药性及靶点的发现，未来随着递送系统和修饰技术的持续进步，小核酸药物有望涵盖更广的适应证及取代部分现有疗法，潜在市场规模十分广阔。根据数据预测，到2025年全球小核酸药物销售额将突破100亿美元。不过由于小核酸药物价格高昂，以及疗效和安全性方面还有待在产业发展过程中长期观察，因此未来其商业化前景还存在不确定性。

参考：

1.Overcoming cellular barriers for RNA therapeutics https://www.nature.com/articles/nbt.3802.

2.Jennifer Hardy,Stephanie Niman, Edward Pereira, et al. A Critical Review of the Efficacy and Safety of Inclisiran. Am J Cardiovasc Drugs. 2021; 21(6): 629-642.

3.Nabil G Seidah, et al. PCSK9: a key modulator ofcardiovascular health. Circ Res. 2014 Mar 14;114(6):1022-36.

4.Arjen J Cupido, et al. Inclisiranfor the treatment of hypercholesterolaemia: implications and unansweredquestions from the ORION trials. Cardiovasc Res. 2020 Sep 1;116(11):e136-e139.

5.Safety and Antiviral Activity of VIR-2218, An X-Targeting RNAi Therapeutic, In Participants With Chronic Hepatitis B Infection: Week 48 Follow-Up Results. Retrieved June 25, 2021, from https://investors.vir.bio/static-files/435251ac-661c-46a0-90a6-c5dd163235b2.

6.Safety, Pharmacodynamics, and Blood Pressure Effects of ALN-AGT, an RNA Interference Therapeutic Targeting Angiotensinogen, in a Randomized Single Ascending Dose Study of Hypertensive Adults. Retrieved April 11, 2021, from https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2021/04/Safety-Pharmacodynamics-and-Blood-Pressure-Effects-of-ALN-AGT-an-RNA-Interference-Therapeutic-Targeting-Angiotensinogen-in-a-Randomized-Single-Ascending-Dose-Study-of-Hypertensive-Adults.pdf.

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