熟悉的陌生人 | 一文详解药妆多肽

来源：药渡

撰文：哥哈骎    编辑：丸子

爱美之心，人皆有之。为此，多肽蛋白类化妆品应运而生。护肤产品的市场呈现不断增长之势，并衍生出了药妆（Cosmetical）的概念。药妆，也称医学保养品、功能性化妆品，是护肤品（skincare cosmetic）与药品（pharmaceutical）的结合产物。这些产品据称有改善皮肤状态的功效，部分产品有临床数据证明。由于法律与监管体系不同，世界各国家或地区对药妆的定义有所不同。例如在美国，法律就不要求药妆品证明其功效。

很多药妆品中具有活性成分，多肽在其中扮演了重要的养颜角色，这主要归功于这些活性多肽与靶蛋白相互作用。这篇文章将对最新药妆产品中的多肽活性成分进行简单介绍。

药妆肽可以按照作用机理分为三类：神经递质抑制剂肽、载体肽、信号肽。生物学研究支持这些活性多肽在药妆领域的积极作为，为这个产业的发展提供背书。

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神经递质抑制剂多肽

1肉毒杆菌毒素

面部皮肤皱纹的产生的主因来自于肌肉痉挛。尽管这个过程的生理机制尚未全部弄清，但很大程度上取决于大量SNARE复合体（可溶性 N-乙基马来酰亚胺敏感因子激活蛋白受体）。作为这一生物过程的主要神经递质，乙酰胆碱 (Acetylcholine, Ach, 图1) 从SNAP (突触体相关蛋白) 受体蛋白介导的级联反应中产生的囊泡释放出来，直接控制SNARE复合物的形成。  一旦乙酰胆碱被释放出来，它就会与适当的受体蛋白结合并引发肌肉痉挛。一些与SNAP突触蛋白具有相似序列的多肽可以作为抑制剂影响这一过程，因而被称为神经递质抑制肽（Neurotransmitter Inhibitor Peptide）。  

图1. 乙酰胆碱（acetylcholine）化学结构

SNAP-25（突触体相关蛋白，分子量25 kDa）蛋白对于乙酰胆碱从囊泡释放的过程起关键作用，它是A型肉毒杆菌毒素（BTX, Botulinum Toxin）的靶向（图2）。人们通常会混淆肉毒杆菌与肉毒杆菌毒素，后者是前者在厌氧条件下生长过程中产生的噬神经性外毒素。肉毒杆菌毒素共有A、B、Cα、Cβ、D、E、F、G八种类型，其中A型、B型、E型、F型对人类有毒性，大剂量可致死，但低剂量局部使用可消除肌肉痉挛、除去皱纹，广泛应用于医疗和美容行业。其他4种类型对别的动物有毒性。

图2. A型肉毒杆菌毒素蛋白结构（图片来源：PDB: 3BTA）

已获得FDA批准并在欧美市场广为人知的三种肉毒杆菌毒素制剂如下：

•Onabotulinum toxin A (ONA; Botox®/Vistabel®; 艾尔建公司，爱尔兰都柏林)

•Abobotulinum toxin A (ABO; Dysport®/Azzalure®; Ipsen，法国巴黎/Galderma，洛桑瑞士)

•Incobotulinum toxin A (INCO; Xeomin®/Bocouture®, NT 201; Merz Pharmaceuticals GmbH, 德国法兰克福)

2阿基瑞林(Argirelin)

另一个著名的神经递质抑制剂多肽是阿基瑞林， 又称六胜肽或乙酰六肽-3，是一个N端乙酰化C端酰胺化的六肽，其氨基酸序列为Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2（图3）。阿基瑞林的序列来自于SNAP-25蛋白N端结构。它通过阻碍SNARE 复合物的形成来抑制Ca2+ 依赖性儿茶酚胺的释放。相比肉毒杆菌毒素， 阿基瑞林具有相似的活性但疗效较低。但它依然被认为是一种安全、无毒的肉毒杆菌毒素的替代品。阿基瑞林在给药途径的研究方面得到了较多关注，包括皮肤渗透与微针途径。

图3. Argireline (阿基瑞林) 化学结构

3五肽-3 / 维洛斯肽（Pentapeptide-3, Vialox）

五肽-3，亦称维洛斯肽，是一种从蛇毒提炼出的活性多肽，其氨基酸结构为H-Gly-Pro-Arg-Pro-Ala-NH2 （图4），可诱导肌肉松弛。它作为乙酰胆碱受体的拮抗剂可使神经功能丧失并防止不必要的痉挛。但是到目前为止，没有直接的研究结果能够证明Vialox 的抗皱功能。唯一的数据来自于制造商本身，说明使用产品后，皱纹尺寸的缩减和皮肤粗糙度的降低。

图4. 五肽-3化学结构

4五肽-18 / 亮啡丝肽 （Pentapeptide-18, Leuphasyl)

五肽-18，又名亮啡丝肽。氨基酸由序列 H-Tyr-Ala-Gly-Phe-Leu-OH（图5），是最受欢迎的活性肽之一。它的生理学功能类似于脑啡肽enkephalin，减少突触间隙中的乙酰胆碱分泌。研究数据可证实其在减皱方面的有效性。值得注意的是，五肽-18和阿基瑞林在抗衰老方面的的协同作用已得到科学证明。 

图5. 五肽-18/亮啡丝肽化学结构

5三肽-3（SYN-AKE）

SYN-AKE是一种模拟蛇毒毒素Waglerin I活性的三肽，Waglerin I发现于瓦氏蝮蛇的毒液中。SYN-AKE是一种含β-丙氨酸和Dab (二氨基丙酸) 氨基酸的合成三肽（图6），为肌肉烟碱乙酰胆碱受体（nmAChR）拮抗剂。通过抑制肌肉收缩而减少皱纹的产生。数据表明，SYN-AKE在2小时内可减少82%的肌肉收缩，一个月的短期体内试验中证实具有优秀的光滑肌肤、迅速祛皱和瘦脸性能。

图6. 三肽-3化学结构

6乙酰八肽-1/-3 (SNAP-8)

乙酰八肽-1/-3 (SNAP-8) 是多肽药妆领域内的最新发现之一。这个八肽的氨基酸结构为Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-Asp-NH2（图7）。从化学结构上不难看出，乙酰八肽-1/-3是阿基瑞林的相似物，唯一的区别在于前者在后者的C端上增加了Ala-Asp两个氨基酸残基。

图7. 乙酰八肽-1/-3 (SNAP-8) 化学结构

2

载体肽

Cu(II) 是人体重要的金属离子之一，可以通过载体肽 (carrier peptide) 输送到细胞中。Cu(II) 离子参与很多生理过程，包括酶促反应、伤口愈合和血管生成。  就药妆品而言，铜是赖氨酰氧化酶形成的重要辅助因子，后者介导胶原蛋白或弹性蛋白的形成。载体肽为细胞输送Cu(II) 离子，可以降低 MMP （基质金属蛋白酶）和胶原酶（水解胶原蛋白的酶）的活性，防止皮肤过早老化。  最重要的载体肽代表为H-Gly-His-Lys-OH铜三肽。

1铜三肽-1（Cu-GHK）

铜三肽-1 (Cu-GHK) 的氨基酸结构为H-Gly-His-Lys-OH，最初从人体血清白蛋白(HSA)中分离，也存在于唾液和尿液中。铜三肽-1可以接受棕榈酰化修饰，能够自发络合 Cu(II) 离子，促进其吸收。铜三肽-1的铜络合物（GHK-Cu）的分子结构已通过X射线晶体学、EPR光谱、X射线吸收光谱、核磁共振光谱以及滴定等其他方法确定。在铜三肽-1-Cu 复合物中，Cu (II) 离子与组氨酸咪唑侧链的氮、甘氨酸 α-氨基的氮和甘氨酸-组氨酸去质子化的肽键酰胺氮配位（图8）。许多研究人员提出，在生理 pH 值下，GHK-Cu 复合物可以形成二元和三元结构，可能涉及氨基酸组氨酸和/或白蛋白分子的铜结合区。

图8. 铜三肽-1-Cu2+络合物结构

铜三肽-1可以帮助皮肤细化，这个发现激发了对于铜三肽-1的研究热情。由于是小分子，易被生物体降解，所以铜三肽通常被特异性修饰，它的两个主要修饰包括：在 N 端的棕榈酰修饰和生物素复合物修饰，两者的目的都旨在提高物理化学稳定性和透皮给药。  

有关铜三肽-1最新研究表明，其衍生物 GHK-R4（铜三肽C端偶联4个连续精氨酸）表现出双重活性：MMP（基质金属蛋白酶）抑制作用和防护紫外线。考虑到它的细胞穿透特性（C端4个精氨酸侧链为带正电荷的胍基，符合细胞穿透肽CPP特征），GHK-R4肽在药妆领域具有巨大的开发价值。另一方面，在铜三肽C端的赖氨酸替换为D-酪氨酸，这样形成的衍生物可以提供额外的美白效果，减少黑色素的产生。

2锰三肽-1 (Mn-GHK)

在铜三肽-1的基础上，研究人员又实验了GHK三肽与锰离子络合物的性质。他们的研表明，锰三肽-1同样可作为药妆多肽。与 铜三肽-1相比，锰三肽-1主要作用于减少皱纹和皮肤色素沉着过度。

3

信号肽

信号肽类的药妆产品能够调节皮肤蛋白质更新的过程，其中大部分信号肽可以增强胶原蛋白的产生。他们的名字来源于发出或模仿细胞外基质 (ECM) 蛋白合成的信号。在这个家族中，由 ECM 释放并能够促进胶原蛋白的产生的信号肽也被称作母菊素 (matricins)。

1棕榈酰六肽-12 （Biopeptide ELTM）

Biopeptide ELTM是氨基酸序列序列 H-Val-Gly-Val-Ala-Pro-Gly-OH  六肽的衍生物。原始的六肽应用于弹性蛋白衍生肽的研究。它能够刺激胶原蛋白的产生，具有趋化活性和金属蛋白酶上调特性。在原始六肽的N 端添加棕榈酰部分可以赋予其增强的皮肤渗透能力，以及由此产生的棕榈酰六肽-12广泛用于药妆品。棕榈酰六肽-12 可与聚甲基丙烯酸甘油酯和 PEG-8形成混合物，禾大国际有限公司在他们的研发报告中声称，该混合物由于能够刺激成纤维细胞而具有抗衰老作用。 

图9. 棕榈酰六肽-12化学结构

2棕榈酰五肽-4 (Palmitoyl Pentapetide-4, Matrixyl®)

五肽-4的氨基序列为H-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-OH，是一个著名的信号肽，来源于I 型胶原蛋白的 C 末端片段。其N端棕榈酸修饰后的衍生物为棕榈酰五肽-4（图10），注册商标为Matrixyl®。五肽-4可以刺激新胶原蛋白和细胞外基质蛋白（ECM）合成的反馈调节。经过棕榈酰衍生后得到的棕榈酰五肽-4能够更有效地穿过皮肤，并具有更好的皮肤蛋白酶稳定性。研究结果表明，棕榈酰五肽-4的应用改善了细纹和皱纹。  

图10. 棕榈酰五肽-4化学结构

3棕榈酰三肽-1（Biopeptide CLTM）

上文提到的铜三肽-1 （Tripeptide-1，H-Gly-His-Lys-OH) 是一种负责运输Cu(II)离子的载体肽，在没有络合金属离子时，这个三肽本身就是一种信号肽，能够增强胶原蛋白的产生。体外和体内研究显示，刺激胶原蛋白和糖胺聚糖 (GAG) 的合成有助于缩短皱纹的长度、深度和粗糙度。在这种指导下，棕榈酰被修饰在了GHK三肽的N端，衍生出棕榈酰三肽-1 （图11）。该信号肽可用于Biopeptide CLTM产品，或与Matrixyl TM 3000中的 Pal-GQPR 结合使用，两者都作为抗衰老精华素由 Sederma 开发，可刺激胶原蛋白生产。它的活性与类视黄醇相当，但具备不刺激皮肤的优点。

图11. 棕榈酰三肽-1化学结构。

4其它信号肽

其它用于药妆的信号肽还包括棕榈酰三肽-5 （Palmitoyl Tripeptide-5, Syn®-Coll), Lipospondin, 六肽-11（Hexapeptide-11，又名Pentamide-6）,三肽-10 瓜氨酸（Tripeptide-10 Citrulline， Decorinyl®)，PKEK，以及SAI-III （图12）。

图12. 其它信号肽化学结构。

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总结

以上内容介绍了药妆多肽的作用机理，化学结构及其应用。从化学结构上看，药妆多肽绝大多数为短肽，氨基酸残基数在10以下，以3到5肽居多，这为大规模生产提供了便利。很多药妆多肽的合成手段为液相合成，因此具备生产规模扩大化高，生产成本低的优势。在医美越来越受关注的今天，我们也期待着更多的药妆多肽能够被发现并应用，为美丽助力。

参考文献

[1] Lima, T., and Pedriali Moraes, C. A. Bioactive peptides: applications and relevance for cosmeceuticals. Cosmetics. 2018, 5, 21. 

[2] Schagen, S. Topical peptide treatments with effective anti-aging results. Cosmetics. 2017, 4, 16. 

[3] Dragomirescu, A. O., Andoni, M., Ionescu, D., and Andrei, F. The efficiency and safety of leuphasyl—a botox-like peptide. Cosmetics. 2014, 1, 75–81. 

[4] Lipotec s.a. (2005). Leuphasyl. Available online at: http://docplayer.net/15401907-Leuphasyl-a-new-pentapeptide-for-expression-wrinkles-codepd080-date-june-2005-revision-1-a-gmp-peptide-for-cosmetic-applications.html (accessed June 08, 2020).

[5] Husein el Hadmed, H., and Castillo, R. F. Cosmeceuticals: peptides, proteins, and growth factors. J. Cosmet. Dermatol. 2016, 15, 514–519. 

[6] Lupo, M. P., and Cole, A. L. Cosmeceutical peptides: cosmeceutical peptides. Dermatol. Ther. 2007, 20, 343–349. 

[7] Jeong, S., Yoon, S., Kim, S., Jung, J., Kor, M., Shin, K., et al. Anti-wrinkle benefits of peptides complex stimulating skin basement membrane proteins expression. Int. J. Mol. Sci. 2019, 21, 73. 

[8] Hussain, M., and Goldberg, D. J.  Topical manganese peptide in the treatment of photodamaged skin. J. Cosmet. Laser Ther. 2007, 9, 232–236. 

[9] Croda International Plc. (2020a). Biopeptide EL. (2020). Available online at:

https://www.crodapersonalcare.com/en-gb/products-and-applications/product-finder/product/2955/Biopeptide_1_EL (accessed June 11, 2020). 

[10] Robinson, L. R., Fitzgerald, N. C., Doughty, D. G., Dawes, N. C., Berge, C. A., and Bissett, D. L. Topical palmitoyl pentapeptide provides improvement in photoaged human facial skin1. Int. J. Cosmet. Sci. 2005, 27, 155–160. 

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