鼻腔给药概述

来源：药渡

撰文：三七    编辑：丸子

鼻腔给药有着悠久的历史，我国古代《本草纲目》中就有用巴豆油纸燃烟熏鼻治疗脑卒中的记载。而在今天鼻腔给药用于治疗局部炎症、过敏性鼻炎或缓解鼻塞。事实上，鼻腔给药的潜力不止于此，鼻黏膜血液循环良好，有助于药物的快速吸收，可以产生快速的局部效应，减少药物的全身作用；另一大优点是防止药物首过效应，特别适合于如肽类或蛋白质类药物。而用于全身治疗、疾病预防的鼻腔给药近年来越发受到研究者的关注。本文主要从鼻腔的生理结构、鼻腔对药物的吸收的影响因素、吸收促进剂和应用的角度出发，对鼻腔给药加以介绍。

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鼻腔的解剖和生理功能

鼻腔给药首先建立在鼻子的生理结构之上，鼻子是重要的感觉器官之一，以骨性鼻腔和软骨为基础，表面衬以粘膜和皮肤而构成，鼻腔前通鼻孔延后通咽腔，并被鼻中隔分成两个类似的两半。鼻腔的完整体积约为15毫升，但总面积却有150平方厘米，鼻腔内部可分为鼻前庭和固有鼻腔两个部分。 

鼻前庭带有鼻毛，该区域的血流量较低，主要作用是阻挡过滤悬浮颗粒。固有鼻腔粘膜按其性质可分为呼吸区和嗅觉区，呼吸区的黏膜上有丰富的微绒毛，黏膜下层含丰富的粘液腺和浆液腺及杯状细胞，能分泌大量的粘液和浆液，黏膜下毛细血管丰富，适合药物的有效吸收。从鼻腔顶部向下延伸至中隔和侧壁的区域称为嗅觉区域，嗅觉区黏膜呈淡黄色或苍白色，内含嗅细胞，能感受气味的刺激，嗅觉区黏膜是药物经鼻黏膜吸收入脑的主要途径。

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鼻腔对给药的影响

鼻腔的结构决定了药物的吸收和转运，鼻黏膜血液供应充足，是药物吸收的理想场所，血液循环越好，药物就越容易被吸收，但药物分子量大、脂溶性强、电离程度高的药物则无法穿透黏膜，最终会被免疫系统降解。

鼻黏膜中存在多种酶会对药物的稳定性产生负面影响，如鼻黏膜中的氨基肽酶和蛋白酶会降解肽类或蛋白质的药物。此外，鼻腔内还存在丝氨酸等内肽酶以及单肽酶等外肽酶，这些肽类可以和免疫球蛋白如IgS结合成分子量更大的复合物导致其无法穿透鼻黏膜而生物利用度降低。

鼻黏膜纤毛清除是对抗异物的主要防御机制，鼻涕每10–15分钟更新一次，在纤毛的带动下并以5–6 mm/min的速度流过鼻腔，用于清除鼻子中的异物和病原体。因此，经鼻应用的药物停留时间非常有限，留给鼻腔吸收的时间更为有限。但鼻黏膜纤毛清除在鼻子的不同区域是不同的，如鼻腔的前部纤毛较少，与鼻腔的后部相比，药物在鼻腔前部可以保持更长的时间。一些外部的因素也会改变鼻黏膜纤毛清除，例如，如污染的空气污染会导致鼻黏膜纤毛清除降低；香烟会通过增加粘液的粘度而导致鼻黏膜纤毛清除降低，黏膜的炎症或刺激会导致鼻黏膜的肿胀、瘙痒、打喷嚏会也会导致药物吸收减少。

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增加鼻腔吸收的吸收促进剂

使用吸收促进剂可以克服鼻腔生理结构的限制，提高鼻腔给药的生物利用度。理想情况下吸收促进剂能够暂时改变鼻上皮细胞的结构，使得药物更快地穿透鼻上皮细胞，增加吸收，同时保护药物免受酶降解，但不会损伤或永久性地改变鼻腔上皮细胞。目前研究中使用较多的促进剂包括：

1阳离子聚合物

阳离子聚合物是具有正电荷分子单元的聚合物体系。阳离子聚合物常见有聚乙烯胺、聚L-精氨酸、壳聚糖及其衍生物等。阳离子聚合物通过与鼻黏膜屏障的相互作用和紧密连接的结合改善水溶性大分子的吸收。特别是壳聚糖及其衍生物由于其良好的生物化学性质，常被用作吸收促进剂。它们能够与黏膜带负电的粘蛋白链静电相互作用，从而延长药物停留的时间，从而增加药物吸收。

2表面活性剂

表面活性剂具有由亲水性部分和亲脂性部分组成的两亲性结构。表面活性剂通过各种机制增加药物吸收，它们可以阻止药物的酶降解，并能够从细胞膜释放膜蛋白。最常用的一类是非离子表面活性剂，如泊洛沙姆，烷基糖苷类等。

3酶抑制剂

鼻黏膜含有大量代谢酶，能够靶向和降解药物，尤其是基于肽或蛋白质的药物，导致肽和蛋白质的鼻生物利用度通常小于1%。为了抑制氨基肽酶，可以使用酶抑制剂如乌苯美司可以抑制酶氨基肽酶活性；阿马他汀、杆菌肽和嘌呤霉素等可以抑制人生长激素的酶降解。酶抑制剂本身不会直接增加药物的吸收，而是通过阻止药物的系统前降解而起作用。

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鼻腔给药的应用

过去鼻腔给药制剂的应用主要局限在局部给药，但随着研究人员对鼻腔解剖生理结构的理解深入，特别是鼻-脑路径给颅内给药提高了新的研究空间，此外鼻流感疫苗上市多年后，用于针对COVID-19的鼻疫苗也已经面世。

1局部用药

目前大多数的鼻腔制剂都是局部使用的鼻喷雾剂和滴剂，通常疏水性药物或低分子量药物非常适合局部鼻腔应用。例如奈甲唑啉被用于减轻鼻感冒的肿胀，糖皮质激素布地奈德被用作抗过敏，H1受体拮抗剂氮卓斯汀鼻喷雾剂被用作缓解过敏性鼻炎的症状。相比于全身给药，直接在作用部位给药剂量更低，疾病症状会缓解更迅速，全身副作用更低的特点。

2鼻-脑给药

血脑屏障位于神经血管单元的中心，可以阻止血液循环和大脑之间物质的自由交换。绕过血脑屏障的常见的方式是鞘内、脑室内或实质内注射。但这些都是侵入性的方法，只能由医务人员进行，但鼻腔给药可以作为一种非侵入性方法向大脑给药，鼻腔给药过程中一部分的药物可以从呼吸区域通过三叉神经分支的内吞作用与周围三叉神经神经元融合，直接转运到人类脑干和大脑的其他区域。更大部分的药物则可以通过嗅觉区域神经元内部化、嗅觉神经细胞外间隙运输、基底上皮细胞经细胞转运的方式的三种路径传递到脑。

研究人员使用富马酸喹硫平脂质体，不仅可以解决富马酸喹硫平低水溶性的问题，提高了药物在大脑的分布，提高了生物利用度。鼻腔转运不仅可以运输小分子物质，还可以吸收蛋白质、肽、干细胞等，如碱性成纤维细胞生长因子是一种16.5kDa的蛋白质，用于中风并具有神经保护特性，由于其分子量大，它不能穿透血脑屏障，但通过与脂质体技术结合，可以通过鼻腔高效转运入脑。

3鼻用疫苗

大多数常规疫苗都是通过肌肉注射的，难以通过黏膜吸收，而口服疫苗的情况下，在胃肠道中几乎没有稳定性。但通过鼻腔递送，不仅可以提高稳定性和生物利用度，并可以有效的激活黏膜免疫，增强免疫应答。鼻腔递送系统的疫苗直径不应超过100nm，与病毒大致相同的大小比，可以穿透鼻黏膜屏障。鼻用疫苗是非侵入性的，使用起来无痛苦，而且可以经济有效地生产。阿斯利康生产的FluMist鼻流感疫苗，2003年获得FDA批准，到目前为止，已经上市使用近20年；万泰生物的鼻喷新冠疫苗，也已经获批紧急使用。

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总结与展望

鼻腔药物递送大大提高了药物在体内的生物利用度，药物吸收非常迅速，可以在很短的时间内达到高药物浓度。从而产生快速的局部效应，减少药物的全身作用。鼻腔给药的一大优点是防止药物首过效应，特别是某些药物在鼻上皮中的渗透性高，可以迅速起效，患者的依从性和舒适性更好，特别适合于如肽类或蛋白质类药物。配合渗透促进剂的使用，可以增加鼻腔药物摄取，形成快速的局部或全身效应，并实现高的全身血药浓度。

鼻腔给药易于自己或由医护人员进行操作，具有无创、无痛、感染风险小的特点。但鼻腔给药系统仍然面临着局限性，一个主要的难题是在鼻黏膜发炎或肿胀的情况下，药物无法保持均匀的吸收。特别是对慢性病患者，需要确保活性成分的稳定和均匀吸收。此外，尽管对中枢神经的鼻腔给药技术在动物研究中取得了非常好的结果，但是临床研究中仍需进一步拓展。

参考文献

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