大环内酯（Macrolides）类抗生素药物综述
来源：药渡
撰文：哥哈骎 编辑：丸子
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抗生素或抗菌药物
抗菌药物（antibacterial drugs）来源于细菌、霉菌，或者通过化学的从头合成（de novo synthesis）制备。从技术上讲，“抗生素（antibiotics）”仅指那些源自细菌或霉菌的抗菌剂，但通常与“抗菌药物（antibacterial drugs，或antibacterials）”同义使用。
抗生素有许多作用机制，包括：抑制细胞壁合成、增加细胞膜通透性、干扰蛋白质合成、核酸代谢和其他代谢过程（如叶酸合成）（图1）。
图1. 抗生素常见的作用机制。
许多抗生素在化学上是相关的，因此可以分为几类。尽管每一类药物都具有结构和功能相似性（例如青霉素和头孢霉素都含有β-内酰胺四元环），但它们通常具有不同的药理学和活性谱。常见的抗生素大致可以分为以下几类（图2）：
图2. 常见抗生素类型与代表化学结构。
•青霉素类（Penicillins）：包括苯氧甲基青霉素phenoxymethylpenicillin、氟氯西林flucloxacillin和阿莫西林amoxicillin等。
•头孢菌素类（Cephalosporins）：包括头孢克洛cefaclor、头孢羟氨苄cefadroxil和头孢氨苄cefalexin等。
•四环素类（Tetracyclines）：包括四环素tetracycline、多西环素doxycycline和赖甲环素lymecycline等。
•氨基糖苷类（Aminoglycosides）：包括庆大霉素gentamicin和妥布霉素tobramycin等。
•大环内酯类（Macrolides）：包括红霉素erythromycin、阿奇霉素azithromycin和克拉霉素clarithromycin。
•克林霉素类（Clindamycin）
•磺胺类（Sulfonamides）和甲氧苄啶（trimethoprim）：例如复方新诺明co-trimoxazole。
•甲硝唑（Metronidazole）和替硝唑（tinidazole）。
•喹诺酮类（Quinolones）：包括环丙沙星ciprofloxacin、左氧氟沙星levofloxacin和诺氟沙星norfloxacin。
•呋喃妥因（Nitrofurantoin）
•糖肽和脂糖肽（Glycopeptides and lipoglycopeptides）：例如万古霉素vancomycin。
这篇文章将重点介绍大环内酯类抗生素的内容。
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大环内酯抗生素概念及红霉素
大环内酯类药物是处方最广泛的抗菌药物类别之一，对多种细菌具有活性。大环内酯类抗菌药物自 1950 年代就已问世，并在那个时候证明在治疗轻微和严重的细菌感染方面都非常成功。
所谓的大环内酯类抗生素，包含几个关键词：首先是“抗生素”，应该具有抗细菌的生物活性；其次是“内酯”，应该具有酯结构，而且是内酯，也就是说产生酯键的羧基和羟基来自于同一分子，即环状酯；最后是“大环”，通常将八元环以上的内酯分子称作大环内酯。大环可包含氨基氮、酰胺氮（但应与环肽区别）、噁唑环或噻唑环。苯环被排除在外，以区别于单宁。内酰胺也被排除在外（内酰胺抗生素如安沙美辛类Ansamycins）。
大环内酯类是一类天然产物，由一个大的大环内酯环组成，大多数大环内酯类药物含有通过糖基键连接到内酯环的氨基糖和/或中性糖部分，通常是cladinose（红霉糖）和desosamine（去氧糖胺），可以连接到该环上（图3）。最常见的内酯环通常为 12、14、15 或 16 元。大环内酯类属于聚酮类（Polyketide）天然产物。一些大环内酯具有抗生素或抗真菌活性并用作药物。大环内酯类是抑菌剂，因为它们抑制或抑制细菌生长而不是完全杀死细菌。
图3. Cladinose（红霉糖）与Desoamine（去氧糖胺）化学结构。
第一个获得批准的大环内酯类药物是红霉素（Erythromycin，14元大环内酯，图4），于1952年上市。红霉素被广泛用于治疗各种感染，包括由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的感染。
它有多种给药形式，包括静脉内、局部和滴眼液。以红霉素为活性物质的抗生素药品包括Aktipak（中度痤疮）, Apo-Erythro-S（下呼吸道感染，例如肺炎、百日咳、白喉；性传播感染，例如梅毒和衣原体；皮肤感染，包括痤疮；上呼吸道感染，如鼻窦炎和咽炎）, Benzamycin（寻常痤疮）, E.E.S.（多种细菌感染）, Ery（军团病、非淋球菌性尿道炎、性病性淋巴肉芽肿、百日咳等）, Ery-tab, Eryc（多种细菌感染）, Erygel（痤疮）, Eryped（多种细菌感染）, Erythro（肺炎、皮肤病（痤疮和酒渣鼻）、牙脓肿和性传播感染）, Erythrocin（多种细菌感染）等（图5）。
图4. 第一个上市的大环内酯类抗生素红霉素化学结构以及大环内酯特征域。
图5. 以红霉素为活性物质的药物。
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大环内酯抗生素作用机制
细菌为了复制，需要特定的蛋白质合成过程，这个过程由核糖体蛋白实现。 红霉素的作用机制，从根本上说就是阻断细菌的蛋白质生物合成过程，这种机制属于抗生素抵抗细菌的三大武器之一（参见图1）。具体来说，红霉素通过结合50S核糖体亚基的23S 核糖体RNA来抑制蛋白质合成。它通过抑制蛋白质合成过程中的转肽（transpeptidation）/易位（translocation）步骤，以及抑制 50S 核糖体亚基的组装，来阻断细菌蛋白质的生物合成， 从而中断细菌对宿主的感染。包括红霉素大环内酯类药物对于细菌核糖体的强亲和力，使它们具有广谱抗菌活性的关键原因。
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大环内酯抗生素发展历程
一般来说，大环内酯类抗生素主要对革兰氏阳性菌有活性，对革兰氏阴性菌的活性有限。大环内酯类对葡萄球菌、链球菌和双球菌革兰氏阳性菌以及某些革兰氏阴性球菌（如淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌、百日咳博德特氏菌和脑膜炎奈瑟菌）非常有效。此外，它们对各种支原体也非常有效。由于它们与真核核糖体结合的亲和力低，因此它们对真核生物的活性非常低。
图6. 第一代大环内酯抗生素化学结构。
尽管第一代大环内酯（图6）类显示出优异的抗菌活性，但它们普遍较差的生物利用度、不可预测的药代动力学和在胃酸性 pH 值下的低稳定性。这促使人们早期寻找具有改进性能的新衍生物。这导致了第二代大环内酯类药物的产生，它们是第一代天然产物的半合成衍生物。五种红霉素衍生物相继获批上市：克拉霉素（Clarithromycin）、地红霉素（dirithromycin）、罗红霉素（roxithromycin）、氟红霉素（flurithromycin）和阿奇霉素（Azithromycin）（图 7）。其中克拉霉素和阿奇霉素在世界范围内销售量很大，而地红霉素、氟红霉素和罗红霉素的销售则没有前两者突出。属于第二代大环内酯类抗生素的药物还包括Miokamycin、罗他霉素(rokitamycin) 和替米考星 (Tilmicosin，兽药)。
图7. 第二代大环内酯类抗生素，红霉素衍生物化学结构。
大环内酯类抗生素第二代衍生物均提高了口服生物利用度，并延长了血浆半衰期，使口服剂量减少至每天一次或两次。由于相对于母体化合物红霉素具有更高的亲脂性，这些化合物还表现出增强的组织渗透性，因此对治疗流感嗜血杆菌等细胞内病原体更有效。
然而相对于第一代大环内酯类抗生素，第二代化合物并未能够提高对革兰氏阳性菌的活性。它们之所以被选中进行开发，主要是因为它们增强了药代动力学特性，特别是能够在肺组织内积累到高水平。克拉霉素还与其他抗生素联合使用，用于治疗由幽门螺杆菌引起的胃溃疡，以及由鸟分枝杆菌复合群引起的与艾滋病相关的呼吸道感染。
虽然第二代大环内酯类药物在改善药代动力学和耐酸性方面表现出了进步，但它们仍然面对抗生素的天字号挑战：耐药性。随着大环内酯耐药性问题愈发严峻 (耐药性问题不仅针对大环内酯类抗生素，其它类型的抗生素同样受到耐药性的困扰)，这促使研究者开发下一代大环内酯类药物来对抗大环内酯类耐药菌株。这一努力产生了第三代大环内酯类药物，称为酮内酯（ketolides），其中内酯环中的 3-酮基取代了红霉素中存在的 红霉糖cladinose。 此外，几乎所有的酮内酯都包含一个稠合的 11,12-环氨基甲酸酯，以及一个连接到内酯环不同位置的烷基-芳基侧链。第三代大环酮内酯类抗生素包括泰利霉素（Telithromycin）、喹红霉素（Cethromycin）和索利霉素（Solithromycin）（图8）。
图8. 第三代大环酮内酯类抗生素化学结构。
当今市场上唯一的第三代大环内酯是泰利霉素（Telithromycin，图8），商品名为 Ketek®。它用于治疗轻度至中度严重程度的社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia）。在出现重大安全问题后，美国食品和药物管理局于 2007 年初大幅限制了该药物的批准用途（酮内酯泰利霉素表现出罕见但严重的不可逆肝毒性，称为“Ketek 效应”。这就是泰利霉素的使用受到限制并导致制药公司专注于提高大环内酯类药物安全性的原因）。另一种与泰利霉素具有相似活性的酮内酯类药物喹红霉素（cethromycin，图8）在 2009 年被 FDA 拒绝批准。索利霉素（Solithromycin，图8）目前正在进行 III 期临床试验，并且似乎是最有前途的酮内酯。
这些酮内酯对需氧性革兰氏阳性菌具有出色的活性，包括耐大环内酯类肺炎链球菌菌株。 此外，它们对某些需氧性革兰氏阴性菌（例如卡他莫拉氏菌和流感嗜血杆菌）表现出良好的活性。与被认为是时间依赖性杀菌剂的大环内酯类不同，酮内酯显示出浓度依赖性杀灭作用。 除了上述三种酮内酯外，还开发了其他酮内酯化合物，但迄今为止没有一种引起太多关注。
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大环内酯抗生素抗药性
大环内酯抗生素的抗药性主要表现在抗生素药物的亲和力降低。这主要是通过两大机制产生的：1）细菌核糖体或抗生素分子的被修饰；2）由于膜渗透性的改变或者外排泵表达，导致大环内酯类药物从细菌细胞中流出。
外排蛋白主要属于 Mef 和 Msr 家族；核糖体修饰机制包括核糖体 23S rRNA 或核糖体大亚基蛋白；药物失活机制包括磷酸转移酶对糖的 2'-羟基的磷酸化和大环内酯的酯酶水解（开环）。关于大环内酯抗生素耐药性的深度阅读，可以参见这方面的综述文章。
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大环内酯抗生素的临床药理学
讨论大环内酯类药物的临床药理学时，必须考虑以下因素：
•大环内酯类药物与他汀类药物（降胆固醇和低密度脂蛋白药物）相互作用会增加肌病的风险。
•服用其他可延长 QT 间期（QT间期是描述心电图波形中，Q波开始到T波结束的时间，该电位变化时间近似于从心室开始收缩到结束舒张的时间。QT间期过长或过短可能代表心律异常和心源性猝死的风险较高）的药物（例如氟喹诺酮类、抗精神病药、选择性血清素再摄取抑制剂SSRIs、奎宁和胺碘酮）的患者，应谨慎使用大环内酯类药物。
•大环内酯类药物会增加服用华法林（又称Coumadin®，有助于防止血栓的形成）的患者出血的风险。
•与早期的大环内酯类药物（如红霉素）相比，后来的大环内酯类药物（如克拉霉素）的不良反应较少。
•大环内酯类药物通常与青霉素一起用于治疗肺炎。大环内酯类涵盖青霉素不起效的非典型生物，例如军团菌和支原体。
•大环内酯类药物通常与其他抗菌药物（如阿莫西林和奥美拉唑）一起用于治疗幽门螺杆菌感染。
•对大环内酯类抗菌药物有过敏史的患者不应使用大环内酯类药物。大环内酯类抗菌药物通常用作对青霉素过敏的患者的替代品。
•红霉素具有促胃动力作用，这是其胃肠道副作用更为明显的部分原因。
•大环内酯类药物主要通过肝途径清除。严重肝功能不全患者需慎用。肾功能不全患者可能需要减少剂量，因为少量大环内酯需要通过肾途径清除。
•红霉素和克拉霉素（但不包括阿奇霉素）抑制细胞色素P450 3A4酶 (CYP3A4)，从而影响多种药物的代谢。它们对 CYP3A4 的影响导致了对上述华法林和他汀类药物的影响。
•红霉素等大环内酯类药物会被胃酸灭活，这意味着它们的口服制剂以肠溶剂或更稳定的酯的形式提供。
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