LIF（白血病抑制因子）的前世今生
1987年，澳大利亚皇家墨尔本医院沃尔特与伊丽莎医学研究所(Walter and Eliza Hall Institute (WEHI), Royal Melbourne Hospital)的Donald Metcalf实验室从小鼠Krebs肉瘤细胞培养液中分离出可以诱导小鼠M1髓系白血病细胞分化的蛋白，因该蛋白具有抑制M1髓系白血病细胞增殖的作用，因而被命名为白血病抑制因子。白血病抑制因子（LIF）是一种与肿瘤生长和转移相关的免疫抑制细胞因子。LIF可在不同的细胞中表达，包括活化的T细胞、单核细胞、胶质细胞、肝脏成纤维细胞、骨髓基质细胞、胚胎干细胞、胸腺上皮细胞和许多其他细胞。它是一种IL6类细胞因子，可通过抑制分化影响细胞生长，LIF能够促进免疫抑制肿瘤微环境，阻碍细胞毒性CD8+ T细胞募集。LIF过表达与包括胰腺导管腺癌（PDAC）在内的多种肿瘤类型的不良预后和化疗耐药性相关。LIF可以通过一些反应使STAT3磷酸化。然后，磷酸化的STAT3形成二聚体并转入细胞核并激活目的基因转录。LIF-JAK/STAT3是胰腺导管腺癌（PDAC）、CRC、卵巢癌和非小肺细胞癌（NSCLC）的一个公认的信号通路。此外，LIF还被证明可以激活其他信号通路，如YAP/TEAD和AKT/mTOR。 Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2021. Feb 25; 69(1): 2.近几年来，多项研究表明LIF是一个颇具潜力的新生物标志物和肿瘤治疗新靶点。2019年Nature在线发表了一篇题名为：”以白血病抑制因子（LIF）介导的旁分泌相互作用为靶点进行胰腺癌治疗与监测“（“Targeting LIF-mediated paracrine interaction for pancreatic cancer therapy and monitoring“）的重磅原创论文，研究者们发现了介导胰腺癌细胞和星状细胞之间信号传导的关键因子——白血病抑制因子（Leukemia inhibitory factor, LIF），揭示了LIF在胰腺肿瘤发生中的重要生物学功能，并且表明其成为有效的治疗靶标以及肿瘤诊断标志物的光明前景。2021年，来自法国波尔多大学医学院的A. Italiano团队在Annals of Oncology杂志上发表重要研究成果,他们发现血液中的白血病抑制因子（LIF）是一种与免疫治疗疗效相关的新生物标志物，而且LIF可能是癌症对免疫治疗耐药的关键因素，将靶向LIF的抑制剂和免疫检查点阻断剂（ICB）联合，或可增强癌症治疗的疗效。胰腺癌的治疗困境
《中国胰腺癌综合诊治指南（2020版）》指出，近年来世界范围内胰腺癌的发病率和死亡率均呈上升趋势。2019年美国癌症协会发布的数据显示，美国胰腺癌新发病例数男性居第10位、女性居第9位，死亡率居恶性肿瘤第3位。中国国家癌症中心最新统计显示，我国每年胰腺癌新发病例数近10万，约占恶性肿瘤病例数的2.42%；胰腺癌居中国城市男性恶性肿瘤发病率的第8位，居大城市（如北京、上海）人群恶性肿瘤死亡率的第6位。胰腺癌是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌（PDAC）,因其最低的存活率和极短的生存期而被冠以“癌症之王”。未接受任何治疗的中位生存时间仅有约4个月，近3/4患者在确诊后1年内死亡。同时预后极差，术后极易复发转移，总体5年生存率不足8%，诊断率低和耐药性强使其成为预后最差的恶性肿瘤之一。胰腺癌早期缺乏特异性的症状，通常被确诊时已经进入中晚期，且大部分已发生转移扩散。另外，晚期胰腺癌对化疗药物有很强的耐受性，而且对放射治疗不敏感，截止目前胰腺癌的治疗效果都难尽人意。因此，开发有效的靶向性药物和用于早期检测的高灵敏度的生物标志物被视为攻克这种恶性肿瘤的潜在有效途径，并成为业内科学家努力的方向。随着LIF在胰腺肿瘤中的重要生物学功能的揭示和作为胰腺癌治疗靶点的可行性，胰腺癌患者有望走出低生存率的绝境，迎来新的生命曙光。LIF靶向药物研发：
全球仅两款进入临床阶段
在发现了LIF在胰腺癌胞间通信中的关键作用后，2020年1月，由加拿大Northern Biologics生物医药企业研发的首个anti-LIF抗体 （MSC-1） 获批胰腺癌临床I期试验。2021年8月，全球领先制药公司阿斯利康收购了MSC-1并展开AZD0171（MSC-1）联合抗PD-L1单抗度伐利尤单抗和化疗（吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇）一线治疗胰腺导管腺癌(PDAC)的II期临床试验。目前，全球尚无用于PDAC的免疫疗法获批。该项研究为开放标签，单臂，多中心II期研究，计划招募115例受试者，预计将于2023年11月结束。在2022美国癌症研究协会（AACR）年会上阿斯利康公布了人源化单克隆抗体AZD0171的最新研究结果，AZD0171可特异性结合LIF，阻止下游信号传导。在一项1期剂量递增研究 (NCT03490669) 中，AZD0171单一疗法表现出可控的安全性，并在34.2%的晚期实体瘤患者中阻止了癌症恶化。根据临床前数据，AZD0171 可能起到刺激抗肿瘤免疫反应的作用，与 PD-L1 抑制剂 durvalumab 联合使用可以延长这种反应并克服转移性PDAC患者的外周耐受性。近日，国内创新药企加科思自主研发的LIF单抗JAB-BX300在中国获批新药临床试验申请（IND），将在中国开展I/IIa期晚期实体瘤临床试验。JAB-BX300在人源化胰腺癌异种移植小鼠模型中表现出显著的抗肿瘤活性。这也是全球第二款进入到临床阶段的LIF单抗。 据加科思官网披露，LIF是治疗KRAS驱动肿瘤（如胰腺癌、结直肠癌）的具有吸引力的靶点。有研究指出，90%的胰腺导管腺癌（PDAC）患者都带有KRAS突变，并且预后不良，对靶向治疗无效。在PDAC中，致癌基因KRAS通过MEK/ERK级联反应特异性诱导LIF的表达，LIF通过自分泌反过来进一步促进了KRAS突变肿瘤的致癌能力，并增强了PDAC对化疗药物的耐药性。换言之，抑制LIF，是治疗KRAS突变胰腺癌的重要潜在途径。加科思拥有多个KRAS信号通路上的在研项目，包括SHP2抑制剂（JAB-3312和JAB-3068），KRAS G12C抑制剂格来雷塞（JAB-21822）和KRASmulti抑制剂（JAB-23400），日后有望通过展开内部联合用药探索更多的治疗方案。 结语
从2013年到2022年不过短短数年，LIF就已经从最初的盲筛走到了II期临床试验阶段，抗LIF抗体治疗也可以与免疫治疗等其他治疗方法相结合用于治疗胰腺癌。期待更多药企入场布局LIF靶点，为“癌中之王”的胰腺癌带来新的治疗希望。1.Schram A, Borazanci E, et al. Phase 1 dose escalation of MSC-1, a humanized anti-LIF monoclonal antibody, in patients with advanced solid tumors. AACR Annual Meeting 2020; April 27-28, 2020 and June 22-24, 2020. DOI: 10.1158/1538-7445.AM2020-CT1472. Loriot Y, Marabelle A, Guégan JP, et al. Plasma proteomics identifies Leukemia Inhibitory Factor (LIF) as a novel predictive biomarker of immune-checkpoint blockade resistance [published online ahead of print, 2021 Aug 17]. Ann Oncol. 2021;S0923-7534(21)03978-8. doi:10.1016/j.annonc.2021.08.17483. McLean K, Tan L, Bolland DE, et al. Leukemia inhibitory factor functions in parallel with interleukin-6 to promote ovarian cancer growth [J]. Oncogene. 2019 Feb; 38(9):1576-1584.4.Yu Shi1, Weina Gao, Nikki K. Lytle, et al. Targeting LIF-mediated paracrine interaction for pancreatic cancer therapy and monitoring[J]. Nature 2019, 569:131–135.
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