不止3大“度胺”！多发性骨髓瘤药物研发图鉴
2022年10月25日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了teclistamab-cqyv（Tecvayli）上市，该药可用于治疗患有复发或难治性多发性骨髓瘤的成人患者，且患者至少接受了四种治疗方案，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体。据悉，这是首款B细胞成熟抗原（BCMA）导向的CD3的双特异性T细胞接合器，这预示着骨髓瘤药物研发达到了一个全新的高度。
图1. 强生旗下杨森制药产品Tecvayli获批
众所周知，多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种常见的血液系统恶性肿瘤。2021年发表的一项研究表明，MM是发病率仅次于淋巴瘤的血液系统恶性肿瘤，在全球范围内，MM约占血液系统癌症的10%，占所有癌症的0.9%。多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞的血液肿瘤，目前被认为无法治愈。近年来，尽管引入了新型免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂，MM仍然是一种高复发率、难治性的具有挑战性的疾病。
此外，难治性和复发性MM患者的管理仍然是一项艰巨的任务，这主要是由于多重耐药性的出现。因此，迫切需要新的治疗药物来应对这一临床挑战。近年来，大量研究致力于发现用于治疗MM的新型治疗药物。
多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤（MM）属于一种浆细胞恶性肿瘤，被认为是常见的血液系统恶性肿瘤之一。病因尚未明确，可能与慢性感染、化学毒物等有关。正常人体内有很多不同的浆细胞来产生各种抗体即免疫球蛋白，但克隆性浆细胞发生恶性增殖则产生大量单一的免疫球蛋白或轻链（M蛋白），累及骨骼、组织脏器，导致骨质破坏、肾损害、贫血等各种临床症状。自1990年以来，MM的发病率有所上升，2021年，美国估计有34,920例MM新病例，估计有12,410人死亡。MM的确切病因仍然难以捉摸，潜在的危险因素包括遗传事件和环境暴露。多发性骨髓瘤目前是发病率居第二位的血液系统肿瘤，亚洲人发病率比欧美低，多发性骨髓瘤患者的一级亲属发病风险可增加3~6倍。
图2. 多发性骨髓瘤特征
MM的常规治疗通常包括使用烷化剂（例如美法仑和环磷酰胺）以及皮质类固醇（例如地塞米松）。在过去几年中，免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂和细胞表面靶向抗体等创新药物的引入，以及自体干细胞移植（ASCT）显著改善了MM患者的预后。尽管迄今为止在MM领域取得了重大进展，但该疾病仍然无法治愈，并且受到治疗耐药性和疾病复发的困扰。大多数MM患者都面临着疾病的反复发作，随着时间的推移，疾病缓解的间隔逐渐变短。最终，患者要么死于疾病，要么遇到与治疗相关的并发症。
多发性骨髓瘤药物介绍
目前，针对多发性骨髓瘤的药物种类多样，主要包括以下四大类：传统细胞毒性药物、免疫调节类似物、蛋白酶体抑制剂以及抗体类药物。
细胞毒性药物是一类可杀伤并抑制增殖肿瘤细胞的药物，包括烷化剂、抗代谢类药物、抗肿瘤抗生素、微管蛋白抑制剂等等。
顺铂
图3. 顺铂结构式，来源：药渡数据
顺铂发现于1845年，于1978年获得美国FDA的批准，并以商品名Platinol销售，用于治疗多种癌症，包括间皮瘤、神经母细胞瘤、脑瘤等。作为烷化剂的抗肿瘤药，顺铂通过干扰癌细胞中的DNA发挥作用，阻止它们分裂和生长。烷化剂的名称源于它们能够将烷基连接到细胞内的各种负电性基团上。通过在DNA双螺旋链中的鸟嘌呤碱基之间形成交联，它们通过直接攻击DNA来阻止肿瘤的生长。它会引起一系列副作用，包括恶心、呕吐和肾脏损害。尽管有副作用，顺铂仍是抗癌的重要工具，并已成功用于治疗多种恶性肿瘤。顺铂目前正在进行治疗MM的2期或3期临床试验。
美法仑
图4. 美法仑结构式，来源：药渡数据
美法仑（Melphalan）是一种DNA烷基化抗肿瘤药物，于1964年获批上市，商品名为Alkeran，用于MM患者造血干细胞移植前的大剂量调理。Melphalan通过在细胞 DNA链之间形成交联，导致DNA和RNA转录中断，诱导细胞死亡，从而表现出抗肿瘤活性。美法仑也适用于不可切除的卵巢上皮癌和MM的姑息治疗。美法仑通常通过静脉内或口服途径给药，并与不良反应相关，包括但不限于恶心、呕吐、脱发和感染易感性增加。
地塞米松
图5. 地塞米松结构式，来源：药渡数据
地塞米松是一种合成皮质类固醇药物，于1958年获得FDA批准用于治疗多种炎症，包括但不限于风湿病和内分泌疾病，以及支气管哮喘。地塞米松有多种剂型，例如片剂、注射剂和滴眼剂，这种药物的口服片剂常用于治疗MM。多项研究证实地塞米松及其联用方案在治疗难治性多发性骨髓瘤中表现出显著的疗效。
免疫调节剂可以调节细胞免疫和体液免疫，对免疫反应具有激活或抑制作用，能够改善免疫功能紊乱引起的症状。常用的免疫调节剂有三种类型：免疫促进剂、免疫抑制剂和免疫双向调节剂，代表药物：沙利度胺、来那度胺、泊马度胺等。
沙利度胺
图6. 沙利度胺结构式，来源：药渡数据
沙利度胺于1952年被发现，最初是作为非巴比妥类催眠药推出的。然而，由于其致畸作用，很快就被撤出了市场。三十多年后，沙利度胺被重新引入市场，于1998年获得FDA批准，并以商品名Thalomid上市销售，用于治疗癌症，尤其是新诊断的 MM。沙利度胺被认为可抑制（CRBN）并通过抑制和调节TNF-α等炎症介质的水平,显示抗炎、免疫调节和抗血管生成活性。由于沙利度胺具有严重的致畸性，因此在开始使用沙利度胺进行治疗之前，患者必须参加风险评估和缓解策略（REMS）计划，以确保避孕依从性并排除妊娠。
来那度胺
图7. 来那度胺结构式，来源：药渡数据
作为沙利度胺的衍生物，来那度胺于2005年获得FDA批准，并以商品名Revlimid上市销售，用于治疗MM。与沙利度胺相比，来那度胺更有效、更安全。同时，来那度胺显示出较少的毒性和不良反应。
来那度胺（Lenalidomide），也称为CC-5013，具有抗血管生成、抗炎和抗肿瘤特性。与沙利度胺一样，来那度胺是一种免疫调节酰亚胺药物（也称为CRBN调节剂）。作为泛素E3连接酶CRBN的配体，来那度胺诱导淋巴转录因子IKZF1和IKZF3的降解，并通过CRBN-CRL4泛素连接酶选择性泛素化。
此外，来那度胺可引起T细胞释放IL-2，抑制成熟B细胞淋巴瘤（如MM）的生长。由于来那度胺具有严重的致畸性，在开始使用来那度胺进行治疗之前，患者必须参加REMS计划以确保避孕依从性并排除妊娠。该药物以胶囊形式口服给药，通常与其他治疗方式结合使用以治疗肿瘤疾病。
泊马度胺
图8. 泊马度胺结构式，来源：药渡数据
作为沙利度胺的类似物，泊马度胺于2013年获得FDA批准，并以商品名Pomalyst上市，用于与地塞米松一起治疗MM。泊马度胺是在来那度胺和沙利度胺的结构优化过程中发现的，其对TNF-α的抑制活性和对IL-2的刺激活性是来那度胺的10倍。
此外，泊马度胺可有效克服对硼替佐米、沙利度胺和来那度胺的耐药性。作为第三代免疫调节剂，泊马度胺通过与E3连接酶cereblon的相互作用，可以引起必需的Ikaros转录因子的降解。泊马度胺通常适用于至少接受过两次既往治疗（包括来那度胺），且在最后一次治疗结束时或60天内出现疾病进展的MM患者。
蛋白酶体是蛋白质合成过程中，错误折叠的蛋白质和其他蛋白质被蛋白酶解的主要降解途径。蛋白酶体抑制剂也被称为蛋白酶抑制剂，是广泛用于癌症的辅助药物。蛋白酶抑制剂从广义上指与蛋白酶分子活性中心上的一些基团结合，使蛋白酶活力下降，甚至消失，但不使酶蛋白变性的药物。
硼替佐米
图9. 硼替佐米结构式，来源：药渡数据
硼替佐米于1995年发现，并于2003年获得FDA批准，以Velcade品牌出售，用于治疗至少接受过两种疗法但治疗失败的MM患者。它是第一个被批准用于治疗MM的蛋白酶体抑制剂。
作为蛋白酶体的有效抑制剂，硼替佐米（也称为PS-341）通过作用于苏氨酸残基显著抑制20S蛋白酶体，从而导致细胞凋亡和细胞周期中断。在体内，硼替佐米可延缓非临床肿瘤模型中的肿瘤生长。体外，它通过剂量依赖性地抑制蛋白酶体活性显示出对各种癌细胞类型的毒性作用。
硼替佐米常见的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、疲劳和低血细胞计数等。
卡非佐米
图10. 卡非佐米结构式，来源：药渡数据
硼替佐米出现耐药性后，人们通过对其耐药机制的不断研究，改良研发出了卡非佐米。卡非佐米（carfilzomib）继硼替佐米后，被FDA批准为第二个蛋白酶体抑制剂，用于治疗之前接受至少2种药物（包括硼替佐米和免疫调节剂治疗）的多发性骨髓瘤患者。
卡非佐米是一种特异性、不可逆的靶向抑制剂，最初由Proteolix公司研发，由奥尼克斯（Onyx）制药公司生产，FDA于2012年7月20日批准其上市。与硼替佐米不同的是，卡非佐米和20S蛋白酶体的糜蛋白酶是不可逆结合，而硼替佐米是可逆结合。另外，卡非佐米还可以抑制胰蛋白酶和类半酰天冬酶。其不可逆性质抑制和选择性抑制赋予卡非佐米一个潜在的优势，在疗效和耐受性方面都超过硼替佐米。
相对于硼替佐米，卡非佐米的外周神经系统的病变较少，在复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者中，3级周围神经病变率为1.3%，但没有患者有4级事件，只有1%患者需要调整剂量或停药。卡非佐米长期治疗不增加患精神病的风险。
尽管在骨髓瘤治疗中引入免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂后，骨髓瘤的治疗水平得到了很大的提升，但仍有不少患者面临复发和耐药的风险。因此，骨髓瘤患者需要疗效更显著、安全性更高的新型药物。研究表明，抗体类药物的选择性强，安全性优势明显。近年来，基于MM的抗体类药物研发如火如荼开展。其中，药物类型包括单克隆抗体和ADC药物等。
达雷木单抗
达雷木单抗由强生旗下杨森公司研制开发，于2015年11月通过优先评审获得FDA批准上市，商品名为“Darza-lex”。达雷木单抗是强生首个上市的治疗MM的单克隆抗体药物，自2015年上市以来，随着适应症不断扩增，成长速度较快。
达雷木单抗是一种抗CD38的单克隆抗体，具有广谱杀伤活性，靶向结合多发性骨髓瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子，通过多种机制诱导肿瘤细胞的快速死亡。达雷木单抗的主要不良反应包括：中性粒细胞减少、血小板减少症等。
伊沙妥昔单抗
赛诺菲研制的伊沙妥昔单抗（Sarclisa）是一种CD38导向的细胞溶解抗体，2020年FDA批准用于复发难治性多发性骨髓瘤患者，随后2021年FDA又批准它的另一适应症，与卡非佐米和地塞米松联合用于复发或难治性多发性骨髓瘤患者的治疗。
伊沙妥昔单抗（Sarclisa）是一种IgG1衍生的单克隆抗体，它与造血细胞和肿瘤细胞（包括多发性骨髓瘤细胞）表面表达的CD38结合。Sarclisa可以诱导肿瘤细胞的凋亡和免疫效应机制的激活，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和补体依赖性细胞毒性（CDC）。
贝兰他单抗莫福汀
贝兰他单抗莫福汀（Belantamab Mafodotin）于2020年8月6日获得FDA批准作为一种单药疗法，用于治疗先前已接受过至少4种疗法（包括一种抗CD38抗体、一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂）的复发或难治性MM成人患者。
据悉，该药是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体药物偶联物（ADC），Belantamab
Mafodotin是全球首个获批的抗BCMA（B细胞成熟抗原）疗法。单药Belantamab
Mafodotin在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出具有安全性可控的抗骨髓瘤活性，这对于复发/难治型多发性骨髓瘤患者无疑是一个机会。
近年来，多发性骨髓瘤（MM）的靶向药物层出不穷，研究者在治疗MM方面取得了巨大成就，但大多数骨髓瘤患者仍旧面临着耐药和复发的风险，抗癌之路注定是一场持久的攻坚战。幸运的是，医疗技术的进步为患者提供了更多的治疗选择。
总之，MM药物研发空间还很巨大，后续应在现有的研究成果上，聚焦于精准治疗和个性化治疗，不断调整和完善现有的治疗方案，使MM患者最大化获益。
专栏作者
雨巷少年
药物化学背景，从事抗肿瘤药物研发和化学生物学相关研究工作，熟悉药物靶点调研和分析及药物合成研究工作。热爱医药行业，愿与同行前辈互相学习、进步，共同见证我国生物医药发展壮大，迈向世界领先队列！
靶向HER家族的ADCs药物概览
全球首款！阿斯利康Capivasertib申报上市，浅谈AKT抑制剂研发进展