一年长高10厘米！Ngenla获FDA批准，浅谈：长效生长激素的制剂技术与代表药物

来源：药渡

撰文：三七     编辑：安非他命

“每周注射一次，一年长高10cm”，Ngenla（somatrogon）于6月28日获得FDA批准上市，这是继2021年加拿大获批，2022年欧盟获批后，Ngenla取得的又一个市场突破。

便捷的给药方式、良好的治疗效果、较少的不良反应，Ngenla预计于8月将进入市场，在给生长激素缺乏症患者提供一个新的选择的同时，又搅活了复杂制剂的市场。

人生长激素（human growth hormone，hGH），是脑垂体前叶生长素细胞分泌的一种肽激素。其主要功能是促进软组织及骨骼的生长、调节机体代谢和生长发育，是人体内最重要的促进生长的激素。生长激素缺乏症（GHD）是一种罕见的疾病，约4000至10000名儿童中就有一人受到影响。如果不进行治疗，儿童的生长将持续减缓，成年后身高很矮，患有GHD的儿童在身体和心理方面也可能面临困难。

PART.01

重组人生长激素之

短效制剂与长效制剂

体外补充生长激素是治疗GHD的重要手段，早在20世纪50年代，生长激素的主要来源是从尸源垂体提取，治疗一个侏儒病人约需600具尸体的脑垂体，产量低而且价格高昂。1979年，美国一家基因公司成功地把人的基因移入大肠杆菌生产出生长激素，每升工程菌液含生长激素2.4mg，治疗一例病人只需100多升菌液。

目前，生长激素主要通过基因重组修饰获得，通过基因工程技术合成的重组人生长激素（rhGH），与人脑垂体正常分泌的生长激素结构和作用机制一致。rhGH逐渐成为治疗各种生长激素缺乏症及其并发症的首选药物。

目前短效制剂生长激素可以分为粉针剂和水针剂两个剂型。粉针剂和水针剂治疗效果没有显著性差别，且安全性相似，从药物稳定性和使用便利性角度看，两种剂型则各有优势。粉针剂经过冻干过程，蛋白更加稳定，但复溶过程降低生物活性，使用不便。

在实际治疗中，不论粉针剂还是水针剂，短效制剂都需要频繁注射，给患者生活带来的不便和痛苦，导致GHD患者的治疗依从性差，存在漏针的情况，降低了儿童和成人的治疗效果。

因此，设计合适的长效生长激素制剂（Long-acting GH，LAGH），可以提高生长激素的安全性，降低注射频率、减少痛苦，有效提高患者依从性、降低医护诊疗成本，还有降低免疫原性的作用，进一步提高患者临床治疗的收益。[1]

PART.02

长效生长激素制剂的

技术设计及代表药物

长效生长激素的设计主要从两种方向出发：

一是改变生长激素分子结构，实现药物自身控释，发挥长效缓释的作用；

二是将未经过结构改造的生长激素与缓释技术结合，即载体控释，待制剂注射入体内后，以预先设定的速率缓慢释放。

人类的生长激素是由191个氨基酸相连、分子量约22000的一种蛋白质构成，由于生长激素的分泌呈脉冲式，需达到一定血药浓度才能发挥疗效，相比于小分子化药，生长激素是大分子量的肽类，设计和开发长效制剂难度较大，全球范围内上市的相关产品较少。下文小编从长效生长激素的制剂工艺出发，来对主要的长效生长激素制剂进行介绍。

1
微球技术

利用微球技术制备LAGH是最早尝试之一，基本原理是将未修饰的生长激素粘附在可生物降解微球上的制剂，使得生长激素在1个月内持续释放。这一技术的主要缺点是由于微球内装载rhGH有限，需要制备大体积的微球来装载足够的剂量，但微球体积过大又会带来不良事件风险增加，此外还有GH的突释效应的发生、突释效应后的延迟释放、蛋白质聚集的风险，以及用较大尺寸的微球制备困难等问题。

最具代表的药物是基因泰克公司的PLGA缓释微球——NutropinDepot^[2]，于1999年获FDA批准。NutropinDepot由于存在难以大规模生产和GH突释现象，并且后续研究发现存在感染和蛋白质降解等问题，该产品在2004年停产退市。

此外LG公司推出的微球LAGH制剂，采用透明质酸作为包材，将生长激素在注射前被掺入悬浮在中链甘油三酯中的透明质酸钠微球中而制成，可以实现每周一次给药。^[3]

2
聚乙二醇化修饰

聚乙二醇（PEG）是一种具有低免疫原性的亲水性聚合物，蛋白质与多肽类药物通过PEG化处理后可以增大其有效体积、增加溶解度，聚乙二醇化的重组人生长激素注射液被肾脏过滤清除的速度显著下降、半衰期显著延长，有效延长药物在体内的滞留时间。

此外，聚乙二醇化的重组人生长激素中PEG大分子加大了生长激素分子与受体之间的空间位阻，降低其与生长激素受体的结合力，使得实际有效的发挥生物学效应的峰浓度显著低于短效生长激素的峰浓度，使得聚乙二醇重组人生长激素毒性降低、安全性高。

其中的代表药物是金赛药业的金赛增，金赛增是由大肠杆菌表达的rhGH，通过其氨基末端连接到40kDa的支链亲水性PEG残基上，PEG化增大了hGH有效体积，延长了药物在体内的滞留时间。

图1. 金赛增作用机制示意图，来源：药渡数据

另一个代表药物是Ascendis Pharma开发的lonapegsomatropin-tcgd（Skytrofa）^[4]，lonapegsomatropin-tcgd是一种长效前药，由重组生长激素（somatropin）、惰性甲氧基聚乙二醇载体（TransCon carriers）和一个用于结合人生长激素和lonapegsomatropin-tcgd的接头（TransCon linker）组成。

图2. Skytrofa作用机制示意图，来源：药渡数据

lonapegsomatropin-tcgd进入皮下组织后，TransCon linker自动裂解，释放完全活性的人生长激素，该药于2021年8月由FDA批准上市，是能持续1周释放人生长激素的长效制剂产品。^[5]

3
融合蛋白

尽管PEG化的生长激素制剂可以避免被肾小球滤过，但仍然可以和肾脏的hGH受体结合，待胞吞后被蛋白酶代谢，融合蛋白药物技术的应用不仅保留了原有蛋白的生物学活性，而且经过融合，其分子量得到扩增，从而不易被肾小球滤过，具有延长药物半衰期的作用。

常用的方法是在生长激素的氨基端通过基因融合技术将蛋白质或蛋白片段（如白蛋白、免疫球蛋白片段、人绒毛膜促性腺激素C端多肽等）与生长激素结合，形成融合蛋白生长激素。

代表制剂则是辉瑞与OPKO联合开发的Somatrogon（MOD-4032），Somatrogon主要是由生长激素的氨基酸序列和三个拷贝的人绒毛膜促性腺激素构成，其中GH的N-末端连接了1个来自人绒毛膜促性腺激素（HCG）β亚基的CTP拷贝，在C-末端添加了2个上述CTP拷贝。^[6]此类长效生长激素可显著降低与生长激素受体结合的亲和力，C末端修饰将生长激素的半衰期延长至约28小时，生长激素将在体内循环中保持六天。^[7]

图3. Somatrogon作用机制示意图，来源：药渡数据

Somatrogon在美国和欧盟均获得了用于治疗儿童和成人GDH的“孤儿药”资格。

在一项224例未经治疗的青春期前生长激素缺乏症患儿的临床非劣性研究中，对比了Somatrogon（每周注射一次）和somatropin（重组生长激素，每日注射）的疗效及安全性。研究发现，接受治疗后第52周（约1年）时，Somatrogon与重组生长激素相比，达到了非劣效性的主要终点，同时Somatrogon在研究中总体耐受性良好，其安全性与生长激素相当。

正如本文开头所述，今年6月28日FDA已经批准Ngenla（somatrogon）上市，该药只需每周注射一次，用于治疗3岁以上因为内源性生长激素分泌不足导致生长缓慢的儿科患者。

4
白蛋白结合

延长药物半衰期的一种方法是增加其与常见血清蛋白的结合，如白蛋白。白蛋白是指在人体内含量最高（通常占血浆蛋白总含量的50%以上），且含有585种氨基酸残基的一种单链多肽。同时，白蛋白也是一种通用的大分子载体，有利于帮助溶解度有限的各种内源性化合物，延长体内循环的时间。

通常白蛋白结合制剂是将生长激素分子通过酰化作用结合一个脂肪酸侧链，将小分子结合白蛋白以非共价方式附着在重组人生长激素上，构建成一种生长激素衍生物。

代表制剂是诺和诺德的Sogroya^[7]（Somapacitan），Sogroya由天然hGH修饰而来，主链中GH部分的半胱氨酸残基中的硫醇基被巯基乙醇替换，连接有包含带电荷接头和具有非共价白蛋白结合特性的脂肪酸部分的侧链，能够可逆、广泛地（>99%）与内源性循环白蛋白结合。Sogroya是FDA批准的首个LAGH制剂，成人患者仅需每周1次皮下注射给药。^[7]

图4. Sogroya作用机制示意图，来源：药渡数据

PART.03

总结与展望

rGH已被证明是治疗GHD的有效手段，可以起到恢复纵向生长、改善生活质量的治疗目的，相较于短效日制剂生长激素，长效周制剂生长激素能显著减少患儿注射频率，有效改善儿童患者治疗依从性和生活质量。基于此，长效生长激素已开启了生长激素治疗的新时代。

目前多种LAGH制剂处于上市或开发阶段，这些制剂使得rhGH注射频率从每天减少到每周，甚至是每月。LAGH制剂工艺的不同，可能会影响LAGH与靶组织的结合，从而导致疗效和安全性差异。对于LAGH制剂取代每日rhGH治疗GHD患者，还有许多实际问题需要解决，如剂量调整的方法、胰岛素样生长因子Ⅰ监测等。

未来也期待能有更多LAGH制剂可以在国内上市，使得GHD患者可以获得及时、有效、安全和便捷的治疗。

参考文献（可上下滑动）：

[1] 李瑶, 巨晓洁, 汪伟, 等. 重组人生长激素给药系统的研究进展[J]. 化工进展, 2021,40(06):3401-3410.

[2] Miller B S. What do we do now that the long-acting growth hormone is here?[J]. Frontiers in endocrinology, 2022,13:980979.

[3] 唐姝, 陈志祥, 陆伟根. 重组人生长激素长效制剂的研究进展[J]. 世界临床药物, 2014,35(01):36-41.

[4] Lamb Y N. Somatrogon: First Approval.[J]. Drugs, 2022,82(2):227-234.

[5] 秦硕, 杜小莉. 第一款儿童生长激素缺乏症治疗长效制剂lonapegsomatropin-tcgd[J]. 中国新药杂志, 2023,32(07):662-665.

[6] Somatrogon for growth hormone deficiency.[J]. Australian prescriber, 2022,45(5):181.

[7] 杨云霞, 任雅丽. 生长激素长效制剂的研究概况[J]. 中国医药生物技术, 2021,16(5):6.

*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。