2023下半年，这10大临床试验值得关注！
The following article is from 细胞基因研究圈 Author Crystal
近日，生物医药行业媒体BioPharma Dive发布了「2023年下半年值得关注的10项临床试验」名单，这些临床试验涉及从I期到III期的各个阶段。这些新药有些是产业竞争最为激烈的赛道和适应症，例如肥胖症和癌症；有些是先进的疗法如基因治疗等。虽然，短期内相关产品不会上市，然而在临床方面的积极成果，仍是相关赛道企业关注的焦点。
以下是2023年下半年值得关注的10项临床试验，以及它们的重要性分析。
NO.1
公司：Sarepta Therapeutics
疾病：杜氏肌营养不良症
治疗类型：基因治疗
试验名称：A Gene Transfer Therapy Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Delandistrogene Moxeparvovec (SRP-9001) in Participants With Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) (EMBARK)
阶段：III期
2023年6月，首个治疗杜氏肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy，DMD)的基因疗法——Sarepta Therapeutics公司的Elevidys获批，对于几十年来一直在寻求这种疗法的患者和倡导者来说，是一个里程碑事件。然而，对于Sarepta来说，要想让Elevidys继续留在市场上并扩大其用途，这种疗法必须在一项正在进行的试验中取得成功，并在今年年底前产生结果。
Sarepta的治疗被“加速”批准用于4至5岁的DMD患者，这比该公司最初希望的适用范围更小。FDA的科学家们质疑这种疗法帮助产生的微小的肌肉保护蛋白的意义，他们的意见被高级机构官员彼得·马克斯(Peter Marks)否决了。在Sarepta迄今为止唯一的安慰剂对照研究中，该疗法也没有显著改善患者的机能。该公司将之前研究的失败，归咎于将患者随机分配到药物组和安慰剂组的过程中的运气不佳。
正在进行一项名为EMBARK的126名患者的对照研究，在设计时解决了这个问题。如果Sarepta是正确的，并且该研究证明是积极的，该公司表示，监管机构可能会放宽对Elevidys的年龄限制。不过，FDA官员表示，如果研究失败，Elevidys可能会被撤市。
NO.2
公司：BridgeBio Pharma
疾病：转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病
治疗类型：小分子
试验名称：Efficacy and Safety of AG10 in Subjects With Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy (ATTRibute-CM)
阶段：III期
BridgeBio正在开发的一种药物的III期临床研究，该药物用于治疗一种名为转甲状腺素淀粉样变性心肌病(atr-cm)的心脏病。经过一年的治疗，BridgeBio的药物acoramidis改善了心脏功能的几个关键指标。然而，接受安慰剂的患者，在与心脏健康相关的步行测试中表现更好。这一结果偏离了之前的研究目标，包括辉瑞(Pfizer)销售的一种类似药物的试验，导致一些专家质疑atr-cm的开发计划是否需要改变。它还导致曾经快速增长的BridgeBio股票，跌去了它们的大部分市值。
然而，BridgeBio仍有机会东山再起。今年夏天，这家生物技术公司有望揭示接受acoramidis治疗两年半的患者，是否更有可能远离医院、生存期更长，这是该研究的另一个主要目标。一个积极的结果可能会重振acoramidis，并影响到Alnylam制药公司，该公司竞争药物Onpattro目前正在接受监管机构的审查，但尚未被证明可以延长患者的生存期。
NO.3
公司：赛诺菲，默克公司
疾病：多发性硬化症
治疗类型：小分子
试验：Relapsing Forms of Multiple Sclerosis (RMS) Study of Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Tolebrutinib (SAR442168) (GEMINI 1) Study of Evobrutinib in Participants With RMS (evolutionRMS 1)
阶段：III期
BTK抑制剂通常用于治疗某些血癌。但近年来，这些药物也显示出治疗自身免疫性疾病的潜力。第一批决定性试验——赛诺菲的tolebrutinib和默克(Merck KGaA)的evobrutinib的3期研究——将在几个月内公布。
这两种药物是最新一类BTK抑制剂中最先进的，与之前的同类药物不同，它们更容易穿透血脑屏障。这些药物阻断了一种开启多种免疫细胞的酶，研发人员相信这一特性可以使它们用于治疗多种形式的多发性硬化症，包括罕见的“原发性进行性”硬化症。在早期的测试中，赛诺菲和默克的药物，以及罗氏和诺华的其他类似药物，都减轻了炎症症状和疾病负担。
但安全性是他们共同的一个问题，当FDA发现这两种药物有肝损伤的迹象时，美国暂停了对这两种药物的试验。
赛诺菲预计结果将在今年晚些时候或明年年初公布，而默克公司的数据将在第四季度公布。罗氏(Roche)和诺华(Novartis)更晚一些，它们的3期研究将分别在2025年和2026年提供初始数据。
NO.4
公司：辉瑞
疾病：肥胖
治疗类型：小分子
试验：A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of PF-06882961 in Adults With Obesity（NCT04707313）
阶段：II期
用于糖尿病和减肥注射剂的GLP-1激动剂，已迅速成为世界上最令人垂涎的治疗药物之一。诺和诺德(Novo Nordisk)的Ozempic和礼来(Eli Lilly)的Mounjaro等药物的需求激增，导致分析师给出了极高的销售预测。其他大型制药商也寻求打入中国市场。一种方法是开发更方便服用和更容易制造的口服制剂。
图2. danuglipron化学结构式，来源：药渡数据库
一款名为danuglipron的药物，已经完成了治疗2型糖尿病的二期试验，其结果发表在今年5月的《美国医学会杂志》(JAMA)上。辉瑞公司期待在今年晚些时候，从肥胖症的中期试验中获得数据，并将利用这些发现为三期临床的开发计划奠定基础。该试验正在评估每天两次的各种剂量，以及增加剂量的不同方法。它还包括一个安慰剂组，因此辉瑞将能够测量26周内的体重减轻情况。
在早期试验中出现安全隐患后，辉瑞停止了另一种候选药物lotigripon的研发。但对danuglipron却没有同样的担忧。该药每天服用两次，而不像lotigripon是一次。辉瑞公司表示，他们正在研究每日一次的“改良释放”版本的danuglipron。但它需要弥补差距，因为诺和诺德、礼来已经有口服GLP-1药物进入后期试验。
NO.5
公司：诺和诺德
疾病：肥胖
治疗类型：肽
试验：Semaglutide Effects on Heart Disease and Stroke in Patients With Overweight or Obesity (SELECT)
阶段：III期
诺和诺德(Novo Nordisk)的Wegovy和礼来(Lilly)的Mounjaro等药物的显著减肥效果众所周知。但不太清楚的是，它们在超重和肥胖人群中，预防心脏病发作和中风的效果如何，研究结果很快就会出现，并对它们的使用产生重要影响。
Novo公司的另一款药物（Wegovy的一个版本，名为治疗糖尿病的Ozempic）已经显示出了潜力。在几年前发表的一项研究中，与安慰剂相比，Ozempic将2型糖尿病患者的死亡或心血管并发症风险降低了26%，这一结果最终使Novo公司声称该药物可以保护心脏健康。不过，该试验的规模远远小于针对心脏药物的典型“结果”研究。
图3. Wegovy作用机制示意图，来源：药渡数据库
一个更真实的测试将来自一项正在进行的、有17500名患者参与的Wegovy研究。它被称为Select，用来衡量Wegovy在降低超重或肥胖患者心脏病发作和中风风险方面的效果。投资者曾希望一项中期分析显示强大的影响，可以将该研究提前结束，但这并没有发生。导致一些华尔街分析师去年猜测，该药物可能达不到研究中17%的风险降低基准。预计结果将于今年夏天公布，并可能为其他药物设定预期，比如Mounjaro。礼来公司在2型糖尿病患者中进行的首个结局试验，应该会在2024年得出结果。几年后，肥胖症的实验结果将会公布。
NO.6
公司：Verve Therapeutics
疾病：杂合子家族性高胆固醇血症
治疗类型：基因编辑
试验：A Study of VERVE-101 in Patients With Familial Hypercholesterolemia and Cardiovascular Disease（NCT05398029）
阶段：I期
近年来，实验性基因编辑药物，已经显示出治疗甚至治愈少数罕见遗传性疾病的潜力。到2023年底，Verve Therapeutics有机会将心脏病纳入这一名单。由资深心脏病专家和遗传学家Sekar Kathiresan领导的Verve，已经筹集了数亿美元，用于开发一种通过单次注射，就能终生预防心脏病发作的治疗方法。Verve首先在患有遗传性高胆固醇的患者身上，测试一种有前景的基因编辑药物。如果成功，它希望能做得更大、更广，有朝一日提供一种类似于心脏病“疫苗”的预防选择。
今年晚些时候，Verve有望公布一项针对罕见遗传性疾病——杂合子型高胆固醇血症(HeFH)患者的早期试验的初步数据，届时人们将看到这种药物的潜力。因为FDA将Verve美国的实验计划搁置了几个月，所以此次实验结果来自英国和新西兰接受治疗的12名患者。
华尔街分析师将密切关注这种药物的安全性，以及它降低低密度脂蛋白(LDL)或“坏”胆固醇水平的效果。Stifel分析师Dae Gon Ha写道，诺华的Leqvio在临床试验中，将HeFH患者的低密度脂蛋白水平降低了约40%，这是一个“基准”。Verve在临床前测试中看到了更积极的数字，报告说在治疗一年多后，非人类灵长类动物的低密度脂蛋白降低了大约70%。
NO.7
公司：罗氏
疾病：肺癌
治疗类型：抗体
试验：A Study of Tiragolumab in Combination With Atezolizumab Compared With Placebo in Combination With Atezolizumab in Patients With Previously Untreated Locally Advanced Unresectable or Metastatic PD-L1-Selected Non-Small Cell Lung Cancer (SKYSCRAPER-01)
阶段：III期
Tiragolumab是罗氏公司最具前景的癌症免疫疗法之一。但是到目前为止，这种针对TIGIT靶点的蛋白质的实验药物虽然研发进展最快，但实验结果未达到预期令人失望。尽管如此，这家瑞士制药商仍对后面进行的这项肺癌实验持乐观态度。预计今年晚些时候的一项重要研究结果可能会支持其观点，并使其他开发商也受到鼓舞。
这些数据来自一项名为SKYSCRAPER-01的晚期肺癌试验，该试验比较了Tiragolumab与罗氏另一种免疫疗法Tecentriq的联合治疗与单独使用Tecentriq的效果。Tiragolumab已经错过了该研究的两个主要目标之一，未能在疾病进展方面产生统计学上的显著差异，这引发了对TIGIT药物的质疑。罗氏希望这种药物能够帮助患者延长生存期，这是该试验的第二个主要终点，也是衡量其影响的一个更实质性的指标。
罗氏声称，肺癌研究中更加强调测量生存率，这意味着Tiragolumab必须满足更高的统计标准，才能成功减缓疾病进展。如果这是正确的，并且这种药物有意义地延长了生存期，那么针对Tigit靶点的药物可能会重新引起人们的兴趣。
NO.8
公司：Vertex Pharmaceuticals
疾病：疼痛
治疗类型：小分子
试验：Evaluation of Efficacy and Safety of VX-548 for Acute Pain After an Abdominoplasty（NCT05558410）
阶段：III期
通过成功开发一系列囊性纤维化疗法，Vertex已成为世界上最大的生物技术公司之一。虽然这些药物已被证明既有效又有利可图，但投资者仍在继续向Vertex施压，要求其制定下一步的增长计划。在过去的几年里，该公司的研究已经扩展到各个领域，从1型糖尿病的细胞疗法到罕见血液疾病的遗传药物。
现在，该公司最先进的项目之一是一种止痛药，旨在成为阿片类药物的非成瘾性替代品，目前正处于后期测试阶段，可能在今年年底前产生结果。Vertex的工作围绕着调节身体如何感知疼痛的蛋白质展开。该公司将多种药物引入人体研究，但最终选择了一种名为VX-548的药物，因为它最有开发潜力。后期研究正在评估该药作为急性疼痛的治疗方法，将其与安慰剂和“活性比较剂”(阿片类药物加对乙酰氨基酚)进行比较。SVB证券的分析师表示，如果VX-548看起来优于主动比较产品，那将是Vertex股价的“重大利好”。
图4. VX-548化学结构式，来源：药渡数据库
Vertex还在研究，VX-548治疗糖尿病相关神经损伤引起的疼痛。今年年初，杰富瑞(Jefferies)分析师Michael Yee在给客户的一份报告中写道，投资者对痛苦计划的热情“明显上升”。据Yee估计，如果这种药物最终进入市场，并获得批准用于急性和慢性疼痛，年销售额将达到10亿至50亿美元。
NO.9
公司：强生
疾病：EGFR突变肺癌
治疗类型：抗体
试验：A Study of Amivantamab and Lazertinib Combination Therapy Versus Osimertinib in Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (MARIPOSA)
阶段：III期
在过去的几年里，阿斯利康的靶向肺癌药物Tagrisso已经成为肿瘤领域最畅销的药物之一。本月早些时候，美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology)的年会上，强调了该药日益增长的需求，研究人员在会上展示了数据，显示出该药在早期使用中，显著延长了患者的生存期。
强生公司一项小型的研究公布了最新数据，在目前Tagrisso占主导地位的治疗环境中，该研究测试了强生公司的药物Rybrevant和一种名为lazertinib药物的联合疗法。积极的结果使人们对强生正在进行的更大规模的三期试验，产生了更高的期望，该试验将联合用药与Tagrisso进行比较。预计今年晚些时候的结果可能会巩固Tagrisso的现有地位，也有可能为阿斯利康的药物带来新的挑战者。
图5. Rybrevant作用机制示意图，来源：药渡数据库
这项名为MARIPOSA的研究对象是局部晚期或转移性非小肺癌患者，这些患者的EGFR基因突变呈阳性。这意味着比较强生的联合药物和Tagrisso的主要衡量标准，将取决于研究中患者的癌症进展。
华尔街的一些分析师希望该试验能够早日结束，因为这将表明强生的治疗方案比Tagrisso更有优势，但它却还在进行最终分析。因此，现在人们的预期更加复杂。
NO.10
公司：百时美施贵宝
疾病：肺癌
治疗类型：抗体
试验：A Study of Relatlimab Plus Nivolumab in Combination With Chemotherapy vs. Nivolumab in Combination With Chemotherapy as First Line Treatment for Participants With Stage IV or Recurrent Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)NCT04623775
阶段：II期
去年，百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb，BMS)针对黑色素瘤的双药治疗方案获得了FDA的批准，其中一种药物为Opdualag，这是一种靶向LAG3的蛋白质的新型治疗药物。
对于通过增强免疫系统发挥作用的抗癌药物来说，这一批准是一个里程碑事件。两种药物分别针对不同的癌症“检查点”，在测试中比单独使用一种更有效。Opdualag的批准增加了人们对LAG-3的兴趣，这也是Regeneron制药公司和默克公司等其他大型制药商正在追求的目标。然而，关于LAG-3药物可以提供的更多的益处仍然存在疑问。因为，支持Opdualag和BMS的另一种免疫疗法Opdivo的关键研究，尚未明确表明该方案延长了生存期。目前，还不清楚它们是否对其他类型的肿瘤有效。
BMS正在进行的二期临床研究可以说明问题。到目前为止，这种组合已经获得了治疗无法通过手术切除的黑色素瘤的批准。百时美施贵宝希望它能在非小细胞肺癌中发挥作用，这是癌症药物的一个更大的销售机会，也是该公司一直在努力与市场领导者默克竞争的领域。该研究将Opdualag、Opdivo和化疗的三种药物联用方案与Opdivo和化疗联用进行比较，预计今年会有结果。
参考文献：
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