2023年11月8日，美国FDA批准礼来的替尔泊肽（Tirzepatide，商品名为Zepbound）上市，成为同类上市产品中首个双靶点激动剂（GIP/GLP-1）肥胖治疗药物。直接对标2021年6月FDA批准上市的减肥药司美格鲁肽（Semaglutide，商品名为Wegovy）。成为当前“减肥药界老大”司美格鲁肽的一个强大的竞争对手。本文将两种药物从各方面进行对比，以期为业内提供参考。司美格鲁肽以天然人GLP-1分子为基础，替换第8位（丙氨酸→α-氨基丁酸）和第34位氨基酸（赖氨酸→精氨酸），同时在第26位赖氨酸通过间隔基连接C18脂肪二酸侧链。经过对人GLP-1分子的改造，司美格鲁肽可抵抗二肽基肽酶4（DPP-4）降解、与白蛋白紧密结合，体内半衰期显著延长，实现每周给药1次。
同时，保留了高达94%的GLP-1氨基酸序列同源性，具有较好的安全性。辅料为磷酸氢二钠二水合物、丙二醇、苯酚、盐酸、氢氧化钠和注射用水。上市规格有：1.34mg/ml，1.5ml与1.34mg/ml，3ml预填充注射笔。含有39个氨基酸的修饰肽，具有C20脂肪二酸部分，能够结合白蛋白并延长半衰期。辅料为氯化钠、磷酸二氢钠、盐酸、氢氧化钠和注射用水，不含防腐剂。每支单剂量预填充注射笔含有0.5 mL的注射液，规格有2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg和15 mg。司美格鲁肽是第一个被批准用于肥胖症患者体重管理的每周一次GLP-1受体激动剂。2.4mg皮下注射用于：作为低热量饮食和加强运动的辅助手段，治疗肥胖（BMI≥30kg/m2）或超重（BMI≥27kg/m2）并伴有至少一种体重相关合并症如高血压、血脂异常、2型糖尿病的成人患者。替尔泊肽注射液是同类中第一个也是唯一一个可激活GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）和GLP-1（胰高血糖素样肽-1）激素受体的肥胖治疗药物。据称，这种组合可以减缓胃的排空速度，使患者的饱腹感持续更长时间，并通过减缓大脑中的饥饿信号来抑制食欲。每周一次皮下注射2.5mg，FDA批准用于慢性体重管理：适用于肥胖（BMI≥30kg/m2）或超重（BMI≥27kg/m2）成人患者，且这类患者伴有与体重相关的合并症，如高血压、血脂异常、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病。2021年6月4日，FDA批准该药作为饮食和运动的补充，用于治疗肥胖症，品牌名为Wegovy。2021年9月，获得英国药品和保健品管理局（MHRA）批准，用于长期体重管理。2022年1月，欧盟批准其用于治疗肥胖症。
此前2017年FDA批准司美格鲁肽注射制剂Ozempic上市，用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。2020年1月，FDA进一步批准司美格鲁肽用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件风险。2021年4月，NMPA获批生产Ozempic（中文商品名：诺和泰®），用于2型糖尿病的治疗。2023年11月8日， FDA批准其适用于成年肥胖症患者和超重群体。此前2022年5月Mounjaro（Tirzepatide糖尿病适应症药品商品名）获得美国FDA批准，用于与控制饮食和锻炼联用，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。随后相继在欧盟、日本等国家获批。2023年8月21日，NMPA正式受理了礼来Tirzepatide适应症用于成人减重的上市申请，目前正在审评中。四项重要临床试验支持FDA批准2.4mg剂量司美格鲁肽治疗肥胖症。研究中，超过2600名患者接受长达68周的司美格鲁肽治疗。在第68周，司美格鲁肽治疗的患者体重减轻了12.4%，并且69%的患者体重减轻超过10%。
FDA的批准是基于礼来对Tirzepatide的两项后期试验，这些试验评估了其在用药72周后的减肥效果。在一项针对2500多名肥胖但非糖尿病成年人的后期研究中，那些在72周内接受5毫克Tirzepatide治疗的人，平均体重减轻了约16%。剂量的多少与体重减轻存在相关性，15毫克的剂量平均可以减轻22.5%的体重。
另一项后期研究发现，在肥胖或超重并患有2型糖尿病的人群中，Tirzepatide可使体重减轻15.7%。在与Semaglutide头对头的两项临床研究结果表明，Semaglutide均劣于Tirzepatide：Semaglutide可使1/3的肥胖者减轻了至少20%的体重；Tirzepatide帮助超过50%的肥胖者，减轻了至少20%的体重。因此，减肥效果Zepbound优于Wegovy。
在美国的定价为每月1350美元（约人民币9977.13元）。司美格鲁肽共有三款产品在售，分别为Ozempic（注射用降糖药）、Rybelsus（口服降糖药）、Wegovy（注射用减重药），2022年销售额合计达到109.42亿美元，其中用于减重的Wegovy销售额8.77亿美元。今年上半年，Wegovy快速放量，销售额达17.59亿美元，同比增幅高达367%。共有六个剂型，标价为每月1059.87美元（约人民币7721.47元），与Wegovy相比价格低了20%。根据GlobalData的报告预测，Zepbound到2031年在美国的销售额将达到41亿美元。不过这一预计水平可能只有诺和诺德Wegovy的一半。今年10月，GlobalData预测，到2031年，Wegovy在美国的销售额将达到81亿美元。诺和诺德11月11日在美国费城召开的美国心脏协会年度科学会议上，公布了一项重磅新数据，其GLP-1减重药Wegovy能将心脏病发作、中风或心脏病死亡的发生率降低20%。该公司将申请Wegovy的新适应症——用于降低心血管疾病风险，并有望于明年上半年在美国获得批准，下半年有望在欧盟获批。目前，Tirzepatide仍在针对代谢类疾病进行全面布局和快速推进，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）、慢性肾病（CKD）、睡眠呼吸暂停综合征（OSA）等适应症。从各方面的对比情况来看，双靶点的Zepbound都完胜Wegovy。随着Zepbound上市及在减肥领域显示出的明显优势，各药企对肥胖适应症药物开发也卷出了新高度。礼来在GLP-1赛道还布局有全球进展最快的GLP-1R/GCGR/GIPR三靶点激动剂——Retatrutide（相关文章传送门：全球首个GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂来袭，GLP-1 3.0版本时代开启！）以及口服GLP-1R激动剂Orforglipron，当前都在III期临床研发当中，首发适应症都转向了肥胖领域，且均已在国内大力推进研发进展。国内企业方面，信达生物与礼来制药共同推进的创新药物Mazdutide，该药作用于GLP-1R/GCGR双靶点，具有与胃泌酸调节素相似的机理。仁会生物贝那鲁肽减重适应症上市申请，已经于2022年3月获得国家药品监督管理局药品审评中心受理。恒瑞医药研发的1.1类创新药诺利糖肽，其糖尿病和肥胖适应症的II期临床均已完成。德睿智药开发的GL-1R激动剂MDR-001在国内申报临床，拟用于治疗2型糖尿病和减重。众生睿创研发的1类新药RAY1225注射液，获国家药监局临床试验默示许可，拟开发用于治疗2型糖尿病、超重或肥胖。华东医药、东阳光、甘李药业、先为达等国内外企业的研发管线中，均有针对GLP-1受体的抗肥胖创新药物。减肥药开发可谓是进行得如火如荼，如何在这个火热、拥挤的赛道突围，是值得每一个入局的企业认真思考的问题。随着各企业对产品不断升级及创新产品的不断研发，希望不久将会有更多的重磅品种上市，惠及更多的肥胖症患者。