双抗ADC引领出海浪潮，国内除百利天恒、康宁杰瑞还有哪家布局？全球研发进展如何？

来源：药渡

撰文：五月     编辑：安非他命

2024年1月8日，百奥赛图与Radiance Biopharma就HER2/Trop2双特异性抗体偶联药物（双抗ADC）达成一项独家选择与授权协议。
2023年12月11日，百时美施贵宝（BMS）斥资总金额最高可达84亿美元引进百利天恒的BL-B01D1，创造了国产ADC新药预付款新纪录，也是中国首个成功出海的双抗ADC。

接下来，让我们来探一探全球双抗ADC进展如何？

PART.

01

ADC的耐药性

以及双抗ADC的优点

ADC是近几年研究非常火热的一门领域，由抗体、连接链和细胞毒素三部分组成。由于抗体具有高特异性，因此，ADC可以特异性递送高效药物以靶向表达抗原的肿瘤细胞而降低毒副作用。

然而，ADC药物在治疗进展中容易引起耐药，ADC可能的耐药机制包括以下几种：

• 1. 单抗识别的抗原水平的变化；
• 2. 内部化和转运途径的缺陷；
• 3. 溶酶体功能受损；
• 4. 药物外排泵将药物排出细胞；
• 5. 细胞毒性药物的细胞靶标突变；
• 6. 细胞周期的作用；
• 7. 信号通路的激活；
• 8. 细胞凋亡失调（图1）^[1]。

图1. ADC药物耐药机制

为了克服ADC耐药性等问题，很多药企开始从事双抗ADC的研发，相对于ADC，双抗ADC有增强肿瘤靶向性，减少对正常组织的毒性以及克服因单靶点表达下降而产生的耐药性问题等优点。

双抗ADC分为两大类，包括双靶点ADC和双表位ADC：

双靶点ADC是指靶向两个不同的靶点设计的ADC，可以导致更好的溶酶体聚集和负载传递；

双表位ADC是指针对同一抗原上不同位点的双特异性ADC，可以改善受体聚集并导致靶点快速内化。

PART.

02

临床在研的双抗ADC

全球已有多款双抗ADC进入临床，如临床3期的BL-B01D1、JSKN003以及临床2期的CBP-1008、REGN5093-M114等（表1）。

表1. 部分临床在研的双抗ADC

代表性药物01BL-B01D1

BL-B01D1是由百利天恒研发的全球首个靶向EGFR和HER3的双抗ADC，药物/抗体比率（DAR）为8，于2021年10月19日获得NMPA默示的临床试验申请许可，用于治疗晚期或转移性上皮肿瘤（图2）^[2]。

图2. BL-B01D1的结构

2023年7月份，百利天恒及其子公司SystImmune共同宣布，FDA批准BL-B01D1的新药申请（IND），用于转移性或不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）。 

2023年ASCO会议上，BL-B01D1的治疗局部晚期或转移性实体瘤的首次人体I期研究结果被报道^[3]。研究结果显示：139例不同类型实体瘤患者接受3周方案治疗，这些患者至少有一个肿瘤可评估疗效。中位随访时间4.1个月，总体的客观缓解率（ORR）为45.3%，中位无进展生存时间（PFS）尚未达到。

在38例中位3线经治的EGFR突变阳性NSCLC患者中，其中34例既往接受三代EGFR-TKI治疗后耐药，ORR高达63.2%（图3）。

图3. BL-B01D1的1期临床结果

代表性药物02JSKN-003

JSKN003是由康宁杰瑞自主研发的HER2双表位ADC药物，是在靶向HER2双抗KN026基础上设计和改造而来的，可同时结合HER2的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断，达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果（图4）。

图4. JSKN003的作用机制

JSKN003的临床试验申请于2022年8月16日获CDE受理，用于治疗实体瘤。

JSKN003在澳大利亚进行的治疗晚期实体瘤的Ⅰ期临床研究中，观察到初步疗效和良好的耐受性。研究结果显示：截至2023年10月26日，在30例至少经过一次肿瘤评估的患者中，ORR为46.7%，疾病控制率（DCR）为90.0%。其中，HER2低表达乳腺癌患者的ORR为40.0%，HER2高表达乳腺癌患者的ORR为75.0%^[4]。

2023年10月7日，康宁杰瑞在药物临床试验登记与信息公示平台上登记了JSKN003的一项III期临床试验，旨在评估JSKN003对比研究者选择化疗治疗HER2低表达复发或转移性乳腺癌的有效性和安全性，随后12月4日，这项Ⅲ期临床研究完成首例患者给药。

2023年12月11日，JSKN033获得澳大利亚Bellberry临床研究伦理委员会批准开展Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究（JSKN033-101），用于治疗HER2表达的晚期或转移性实体瘤^[5]。

代表性药物03CBP-1008

CBP-1008是由同宜医药研发的靶向叶酸α受体（FRα）和钙离子通道蛋白TRPV6的双抗ADC药物，其中FRα在卵巢癌、乳腺癌、肺癌等瘤种高表达，TRPV6则在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等瘤种高表达。

2022年的ASCO会议上，CBP-1008在晚期实体瘤患者中的Ia/Ib期研究结果被报道。

研究结果显示：截至2022年1月13日，106名接受至少一剂研究药物的患者入组（Ia 期：n = 30;Ib 期：n = 76），并至少已经接受过三种治疗方案。纳入的肿瘤种类包括卵巢癌（OC，n=52）、三阴性乳腺癌（TNBC，n=20）、ER+/Her2+乳腺癌（BC，n=16）、肺癌（n=3）、胰腺癌（n=2）等。

在Ia期研究中，在3例患者（0.12、0.15、0.18mg/kg，n=1）中观察到DLT，包括4级低磷血症、中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症和3级高血糖、丙氨酸氨基转移酶（ALT）。最大耐受量（MTD）尚未达到。

11例患者达到部分缓解（PR）（OC n=8，ER+/Her2+ BC n=2，TNBC n=1），30例患者达到疾病稳定（SD）。在32例FRα和/或TRPV6阳性表达的晚期铂类耐药OC 患者中，观察到6例PR和16例SD。此外，在FRα/TRPV6受体高评分的富集OC患者中，观察到6/18 PR（33.3%）和8/18 SD（44.4%）^[6]。

代表性药物04REGN5093-M114

REGN5093-M114是由再生元研发的c-Met双表位ADC，由新型接头连接微管组装抑制剂M114（携带美登素衍生物M24）与靶向MET的人IgG4p双特异性抗体REGN5093上的赖氨酸残基共价结合而得。

在MET过表达的临床前癌症模型中，REGN5093-M114显示出显著剂量依赖性抗肿瘤活性。

2023年11月份，Drilon等人报道了一项开放标签、1/2期、首次人体、多中心剂量递增研究，并扩大了队列评估REGN5093-M114在MET过表达NSCLC患者中的疗效（NCT04982224）的试验方案^[7]。

REGN5093-M114将每3周静脉注射一次，持续30分钟，直到疾病进展、无法耐受的不良事件或研究终止。

剂量递增的主要目标是评估REGN5093-M114的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和最大耐受剂量和/或推荐的2期给药方案。PK将包括对REGN5093-M114、总抗体和有效载荷M24的评估浓度。

剂量扩展的主要目的是评估REGN5093-M114在表达MET的NSCLC中的初步抗肿瘤活性，以客观缓解率衡量。

该研究两个阶段的次要目标，包括评估REGN5093-M114治疗的持久性和免疫原性。

目前，这项研究正在招募患者。截至2023年3月30日，已招募五个剂量水平的17名患者（图5）。

图5. REGN5093-M114临床试验招募情况

代表性药物05AZD9592

AZD9592是由阿斯利康基于自有ADC平台开发的一款靶向EGFR和c-Met的双抗ADC药物，以新型拓扑异构酶1抑制剂为载荷，对c- Met端亲和力比EGFR端高15倍，目的是减少EGFR驱动的正常组织中的毒性。

2023年5月15日，AZD9592获得CDE临床试验默认许可，拟用于单药和与抗癌药物联合用药治疗晚期实体瘤。

2023年AACR会议上，Comer等人报道了AZD9592临床前活性数据：AZD9592单一疗法在代表多种EGFR和cMET表达肿瘤类型的患者来源的异种移植（PDX）模型中显示出体内活性，包括EGFR突变体（EGFRm）和野生型NSCLC，以及头颈部鳞状细胞癌；在广泛的临床相关剂量水平下观察到反应（≥从基线肿瘤体积消退 30%），包括在最低剂量2 mg/kg治疗EGFRm NSCLC肿瘤时，肿瘤抑制率为41%；AZD9592联合奥希替尼在单独使用奥希替尼治疗进展的患者的PDX模型，以及代表原发性耐药（EGFR ex20ins）的模型中，也显示出益处^[8]。

2023年的ASCO会议上，Aggarwal等人报道了AZD9592单药或者联合用药的1期试验（EGRET）设计方案。

试验分为两个部分：

• 1.评估AZD9592单药治疗具有EGFRm（致敏性L858R突变或外显子19缺失）的转移性NSCLC或EGFR野生型或复发或转移性HNSCC的患者；
• 2. 评估AZD9592联合奥希替尼治疗EGFRm转移性NSCLC患者。

每个模块将包括剂量递增（A部分）和剂量扩展（B部分）队列。

A部分的主要目标是评估安全性和耐受性，并确定作为单一疗法或与奥希替尼联合治疗的最大耐受剂量和/或推荐的2期AZD9592剂量。B部分的主要目标是根据RECIST v1.1通过研究者评估的ORR，来评估安全性和耐受性以及抗肿瘤活性^[9]。

代表性药物06CBP-1018

CBP-1018是同宜医药基于Bi-XDC技术平台开发的第一款以PSMA和FRα为靶点的双抗ADC药物，在临床前的研究数据中表现出对前列腺癌、肾细胞癌、肺腺癌和鳞癌等多种实体瘤良好的抗肿瘤效果。

2023年的ESMO会议上，同宜医药临床开发高级副总裁许沫博士报道了CBP-1018最新研究进展：截至2023年4月27日，20例患者（18例转移性去势抵抗性前列腺癌患者（mCRPC）、1例膀胱癌和1例输尿管癌）以6例剂量水平（DL）入组。没有剂量限制性毒性（DLT）或与药物相关的死亡观察。

在17例可评估的mCRPC患者中，观察到5例疾病稳定（SD），其中9例延迟给药，6例因COVID-19而终止。在2例患者内检测到前列腺特异性抗原（PSA）降低50%。mCRPC患者的中位PFS为9.2个月（95%CI，1.7-9.2）。对于CBP-1018和游离MMAE的PK曲线，半衰期分别在0.54-1.15h和38.27-57.27h之间，多次给药后两种物质均无积累^[10]。

代表性药物07ZW49

ZW49是Zymeworks公司开发的靶向HER2双表位ADC，基于trastuzumab和pertuzumab的母单抗，靶向HER2受体，具有高抗肿瘤活性和长生存期。

2018年11月，Zymeworks和百济神州就Zymeworks的在研HER2靶向双特异性抗体药物ZW25和ZW49的临床开发和商业化达成了战略合作。

然而，2023年11月份，Zymeworks公布2023年第三季度财报时披露，百济已终止与Zymeworks就HER2双抗ADC ZW49项目合作。

PART.

03

小结

目前，尚无双抗ADC获批上市，全球有多款双抗ADC进入临床，大药企也纷纷加入布局，如BMS引入百利天恒的双抗ADC药物，市场前景明朗，未来可期。

参考资料（可上下滑动）：

1.Sara García-Alonso, Alberto Ocana, and Atanasio Pandiella, Resistance to Antibody–Drug Conjugates

2.https://systimmune.com/aacr2642

3.凯莱英药闻：聚焦双抗ADC！SystImmune的BL-B01D1 的 IND 申请获FDA批准

4.康宁杰瑞：JSKN003治疗晚期HER2低表达乳腺癌Ⅲ期临床研究完成首例患者给药

5.康宁杰瑞：康宁杰瑞新型皮下注射双抗ADC药物JSKN033在澳大利亚获批临床

6.A phase Ia/Ib study of CBP-1008, a bispecific ligand drug conjugate, in patients with advanced solid tumors.

7.EP10.01-03 A Phase 1/2 Study of REGN5093-M114, a METxMET Antibody-Drug Conjugate, in Patients with MET-Overexpressing NSCLC

8.Abstract 5736: AZD9592: An EGFR-cMET bispecific antibody-drug conjugate (ADC) targeting key oncogenic drivers in non-small-cell lung cancer (NSCLC) and beyond

9.EGRET: A first-in-human study of the novel antibody-drug conjugate (ADC) AZD9592 as monotherapy or combined with other anticancer agents in patients (pts) with advanced solid tumors.

10.CBP-1018, a bi-ligand-drug conjugate treated in patients with advanced solid tumors: A phase I, multi-center, openlabel, dose-escalation and dose expansion study

专栏作者

五月

中国科学院大学硕博，美国博士后，药物化学背景，现从事药物研发工作，管理团队、推动项目进展，热爱医药行业，愿与各位同行互相学习、进步，共同见证创新药的发展。

*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！