2024年值得关注的5个细胞和基因治疗决策

来源：药渡

撰文：五月   编辑：哦呼

2023年，细胞和基因疗法出现了前所未有的激增，获得了7项FDA批准，今年，这些疗法的数量可能会更多。根据再生医学联盟3月份的一份报告，2024年到目前为止，FDA已批准三种新的细胞基因疗法（CGT），预计到年底将有至少七种额外的细胞和基因治疗产品获得批准^[1]。

今年FDA批准的第一个CGT是Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics的Casgevy，于1月份获得了FDA的批准，用于治疗输血依赖性β地中海贫血。

2月份，Iovance Biotherapeutics的Amtagvi获FDA批准为第一个用于实体瘤的一次性细胞疗法和第一个肿瘤浸润淋巴细胞疗法，用于在接受某些其他疗法治疗失败后恶化的晚期黑色素瘤患者。

3月份，FDA批准了Orchard Therapeutics的Lenmeldy，该药物进入美国市场，成为第一种用于异染性脑白质营养不良儿童的基因疗法，也是世界上最昂贵的药物，价格为425万美元。

除此之外，今年还有哪些CGT有望被FDA批准上市呢？

辉瑞：Beqvez

适应症：血友病B

治疗类型：体内基因治疗

处方药用户费用法案（PDUFA）日期：4月27日

Beqvez是一种新型的在研基因疗法，含有生物工程化的AAV衣壳和FIX基因的高活性变体，可以单次输注给药用于治疗B型血友病。

今年1月3日，加拿大卫生部（HealthCanada）根据 III 期BENEGENE-2研究的积极数据批准其基因疗法Beqvez（fidanacogene elaparvovec）上市，用于治疗18岁或以上中重度至重度血友病B成人患者，这些患者体内不带有靶向腺相关病毒（AAV）血清型Rh74亚型的中和抗体（图1）。

图1. 加拿大批准Beqvez上市

BENEGENE-2研究结果显示Beqvez显著降低年化出血率（ABR）和输注频率（图2）^[2]。

图2. BENEGENE-2研究结果

2023年6月27日，辉瑞宣布FDA已接受Beqvez用于治疗成人血友病B的生物制品许可申请（BLA），PDUFA日期为4月27日。与此同时，Beqvez的欧洲上市许可申请（MAA）也已被欧洲药品管理局（EMA）接受并正在审查中^[3]。

Beqvez如获批准，将与CSL Behring的Hemgenix形成竞争关系。Hemgenix也通过单次静脉输注给药，于2022年11月成为FDA批准的第一个用于B型血友病的基因疗法。Beqvez的定价细节尚未公布，辉瑞表示该公司旨在利用其经验确保顺利进入市场，并有效地向符合条件的患者提供服务，而Hemgenix每剂售价为350万美元。

Abeona Therapeutics：Pz-cel

适应症：隐性营养不良性大疱性表皮松解症

治疗类型：基因校正细胞疗法

PDUFA日期：5月25日

Pz-cel（prademagene zamikeracel，EB-101）是一款自体、COL7A1基因校正表皮片，它使用逆转录病毒载体将产生功能性胶原蛋白的COL7A1基因递送至患者自身的皮肤细胞中，用于治疗隐性营养不良性大疱性表皮松解症（RDEB）患者（图3）^[4]。

图3. pz-cel治疗机制

RDEB是一种罕见的结缔组织疾病，由于COL7A1基因缺陷导致免疫力下降，导致严重的皮肤伤口、疼痛和危及生命的并发症，从而阻止功能性VII型胶原蛋白的产生。

2023年11月，Abeona宣布FDA接受Pz-cel的生物制品许可申请（BLA），并授予优先审评资格，FDA将PDUFA目标日期定为2024年5月25日。

此次BLA基于III期VII TAL研究的临床数据和I/II a期研究的长期结果，两项研究均显示，在大型和慢性伤口上单次应用Pz-cel治疗可实现持续伤口愈合和疼痛减轻。

Cassel Salpeter医疗保健董事总经理Ira Leiderman强调了根据疾病的罕见性和影响评估治疗方案的重要性。Leiderman表示对Abeona的Pz-cel的积极决定将有助于解决RDEB患者未满足的高需求，并可能导致对这种具有挑战性的罕见遗传疾病的变革性干预。

如果获得批准，Pz-cel将紧随Krystal Biotech的Vyjuvek，这是2023年5 月第一个获批用于隐性或显性DEB的基因疗法。Abeona在3月份表示，它正在积极准备在美国推出Pz-cel，包括与治疗地点和付款人参与的讨论。

Rocket Pharmaceuticals：Kresladi

适应症：白细胞粘附缺陷-1

治疗类型：离体载体基因治疗

PDUFA日期：6月30日

Kresladi（marnetegragene autotemcel）是由Rocket Pharmaceuticals研发的一种基因疗法，包含自体（患者来源的）造血干细胞，这些造血干细胞用慢病毒（LV）载体进行基因修饰，以递送ITGB2基因的功能拷贝，该基因编码β-2整合素成分CD18，是一种促进白细胞粘附并使其从血管外渗以对抗感染的关键蛋白质。

2023年11月，FDA基于Kresladi的一项全球I/II期研究的积极疗效和安全性数据后接受了Kresladi的BLA并授予优先审查，该研究的所有9名LAD-I患者在输注后12至24个月都存活。与治疗前水平相比，感染率显著降低，同时LAD-I相关皮肤病变消退和伤口愈合能力恢复。

2024年2月13日，Rocket宣布FDA已延长Kresladi用于治疗严重白细胞粘附缺陷-I（LAD-I）的生物制品许可申请（BLA）的优先审查期。FDA将审查期延长了三个月，至2024年6月30日，以便有更多时间审查Rocket为FDA信息请求提交的澄清化学、制造和控制（CMC）信息。FDA进一步确认不需要召开咨询委员会会议（图4）^[5]。

图4. FDA已延长Kresladi用于治疗严重LAD-I的BLA的优先审查期

严重LAD-I是一种影响儿童的罕见遗传性疾病，由ITGB2基因突变引起，导致危及生命的感染。如果不定期进行骨髓移植，儿童期以后的存活率就很少见了。Kresladi含有患者来源的造血干细胞，这些干细胞经过慢病毒载体的基因修饰，可携带ITGB2基因的功能拷贝，这对白细胞粘附和抗感染至关重要。

Kresladi还拥有FDA的再生医学高级疗法、罕见儿科、快速通道和孤儿药称号，对患者来说是一个显著的进步，为骨髓移植提供了一种替代方案，骨髓移植具有重大风险，可能不容易获得。Rocket正在加强其商业基础设施，为潜在的产品发布做准备，包括中心启动、渠道战略、教育和支付方参与。

Rocket表示FDA正在重新分配审稿人，专注于罕见疾病和复杂的生物制剂，这需要改变和过渡期。Rocket认为基于FDA要求澄清Rocket提交的化学、制造和控制信息的要求，延迟的决定在CGT中很常见，除了确保监管机构有足够的资源进行审批程序外，并没有引起重大关注。

Adaptimmune：afami-cel

适应症：晚期滑膜肉瘤

治疗类型：T细胞受体治疗

PDUFA日期：8月4日

Afami-cel是由Adaptimmune研发的一款靶向MAGE-A4抗原的TCR-T细胞疗法。

2023年2月，Adaptimmune宣布已经向FDA启动关于TCR-T细胞疗法afami-cel的滚动上市申请，用于治疗晚期滑膜肉瘤。

滑膜肉瘤占软组织肉瘤的5%-10%，通常影响30岁以下的个体，转移性病例的五年生存率为20%。复发频繁，需要多线治疗，并可能用尽治疗方案。

2024年1月31日，Adaptimmune宣布FDA已接受afami-cel的BLA的优先审查，将PDUFA目标行动日期定为2024年8月4日。FDA还授予了afami-cel 用于治疗软组织肉瘤的孤儿药资格和再生医学高级疗法资格（图5）^[6]。

图5. Adaptimmune宣布FDA已接受afami-cel的BLA的优先审查

此次获得优先审查得到了关键性试验SPEARHEAD-1队列1积极数据的支持，SPEARHEAD-1试验的临床数据显示，约39%的患者出现了临床反应，中位反应持续时间约为12个月。中位总生存期约为17个月，而既往接受过两线或更多线治疗的患者的历史数据不到12个月。大约70%的afami-cel反应者在治疗两年后还活着。

如果获得批准，afami-cel将成为第一个获批的用于此类癌症的工程化T细胞疗法。2023年11月，另一种T细胞疗法lete-cel的研究性新药（IND）从GSK转移到Adaptimmune进行关键的IGNYTE-ESO临床试验，此前一项中期分析显示滑膜肉瘤或粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤患者的反应率为40%。

Adaptimmune首席执行官Adrian Rawcliffe表示，关键试验的临床结果将lete-cel定位为afami-cel的补充，有可能使该公司的肉瘤特许经营权显著扩大其覆盖范围。他指出，利用与afami-cel相同的商业基础设施可以促进lete-cel有效地向市场交付。Afami-cel将成为第一个针对实体瘤的工程化T细胞疗法。Rawcliffe在3月份表示，包括afami-cel和lete-cel在内的特许经营权“预计将在美国高峰年带来高达4亿美元的销售额”。

Autolus Therapeutics：obe-cel

适应症：B细胞急性淋巴细胞白血病

治疗类型：CAR-T细胞疗法

PDUFA日期：11月16日

Obe-cel是一种具有独特CD19 CAR的自体CD19 CAR-T细胞疗法。CAR被设计为具有模拟生理T细胞受体相互作用的“快速关闭”动力学。obe-cel的临床试验表明，这种增强的动力学特征导致T细胞持久性增加并减少T细胞耗竭，从而导致高水平的持久缓解和显著低水平的细胞因子释放综合征（图6）^[7]。

图6. Obe-cel作用机制

今年1月，obe-cel用于治疗复发/难治性（R/R）B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）成人患者的BLA已被FDA接受，FDA将PDUFA目标行动日期定为11月16日。

此次提交和接受是基于2023年6月美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和2023 年12月美国血液学会（ASH）年会上公布的2期FELIX研究（NCT04404660） 的结果。

在ASCO，研究人员提供了一线数据，显示obe-cel提供了76%的完全缓解（CR）率或CR不完全计数（CRi）率^[8]。

在ASH上公布的最新结果中，CRi率为77%（95/124），CR率为57%（71/124）。在可评估的患者中，96%的患者通过中央流式细胞术分析达到了最小的残留病阴性状态。截至2023年3月，尚未达到中位缓解持续时间。

Obe-cel拥有FDA的孤儿药和再生医学高级疗法资格。4月初，obe-cel上市申请被欧洲药品管理局受理。

2024年2月8日，BioNTech与Autolus Therapeutics宣布达成战略合作，旨在推动两家公司的自体CAR-T项目走向商业化，等待监管授权。

BioNTech已同意以私募方式购买2亿美元的Autolus美国存托股票。BioNTech将有权任命一名董事加入Autolus董事会。

根据许可和选择权协议的条款，BioNTech将支付5000万美元的现金，并有资格获得obe-cel净销售额的中等个位数特许权使用费。Autolus将保留对obe-cel开发和商业化的全部权利和控制权。Autolus预计obe-cel的峰值销售额将超过3亿美元。

Autolus可能面临来自吉利德科学子公司Kite的竞争，该公司于2021年获得了FDA对其CAR-T疗法Tecartus的批准，这是第一个针对ALL的此类疗法，实现了65%的完全缓解率。

END

参考文献（可上下滑动）：

1.5 Cell and Gene Therapy Decisions to Watch in 20242.Efficacy and Safety of Fidanacogene Elaparvovec in Adults With Moderately Severe or Severe Hemophilia B: Results From the Phase 3 BENEGENE-2 Gene Therapy Trial3.FDA Accepts Pfizer’s Application for Hemophilia B Gene Therapy Fidanacogene Elaparvovec4.https://www.abeonatherapeutics.com/clinical-trials/rdeb5.Rocket Pharmaceuticals Announces Update on FDA Review Timeline of KRESLADI™ (marnetegragene autotemcel) for the Treatment of Severe Leukocyte Adhesion Deficiency-I (LAD-I)6.Adaptimmune Announces U.S. FDA Acceptance of Biologics License Application for Afami-cel for the Treatment of Advanced Synovial Sarcoma with Priority Review7.https://www.autolus.com/innovation/pipeline-products/obe-cel/8.FDA Accepts BLA for Obe-Cel in R/R Acute Lymphoblastic Leukemia

专栏作者

五月

药物化学硕博，国外博士后，现从事药物研发工作，热爱医药行业，愿与各位同行互相学习、进步，共同见证创新药的发展。

*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！

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