瞄准靶蛋白降解：中国在PROTAC药物战略布局中的新动向

来源：药渡

撰文：balabala     编辑：哦呼

2001年7月，耶鲁大学Craig Crews教授与加州理工大学Raymond Deshaies教授在Proc Natl Acad Sci U S A杂志上发表论文，首次阐述了蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis targeting chimera，PROTAC）的概念。

在此后的二十年里，PROTAC新药研发取得了长足的发展，PROTAC技术从药物设计源头创新，突破传统“不可成药”靶点的开发难题，赋予小分子药物新的定义，被认为是生物医药领域的“革命性技术”。

PROTAC是由靶蛋白（POI)配体、Linker和E3连接酶配体三部分组成的异双功能小分子，当PROTAC分子进入细胞后，分子两端分别与靶蛋白和E3连接酶结合形成POI-PROTAC-E3 Ligase三元复合物，诱导E3连接酶和POI接近，POI被泛素化，最终被细胞内26s蛋白酶体识别并降解。截止目前，全球已有超过20款PROTAC进入了临床试验阶段。

近年来，一些国内的药企比如百济神州、海思科、海创药业和开拓药业等均已在PROTAC领域布局，根据各企业公告和新闻稿统计，截止目前，已经有16款国产PROTAC处于临床阶段，但仍然没有一款PROTAC进入关键或3期临床。

就临床启动时间来看，2021年海创药业、百济神州、海思科3个公司临床启动，2022年开拓药业、百济神州、冰洲石生物3个公司临床启动，2023年临床启动加速，有高达11项临床启动，这说明随着PROTAC技术逐渐得到验证，国内的药企正逐步加大在蛋白降解领域的投资。

图1.国内药企临床阶段的PROTAC管线

PART.

01

百济神州推出全球领先BTK降解剂BGB-16673，

效果优于Nurix竞品

百济神州成立于2010年,是一家全球性生物科技公司，专注于为全球癌症患者发现和开发创新抗肿瘤药物，覆盖领域从淋巴瘤逐渐扩展至白血病和骨髓瘤，并形成了以核心产品百悦泽®（泽布替尼）、潜力管线药物BCL-2抑制剂和BTK CDAC（BGB-16673)为主的血液肿瘤产品组合。

图2.百济神州研发管线

BGB-16673是一款口服靶向BTK的嵌合式降解激活化合物，旨在降解野生型BTK和多种突变型BTK。临床前研究数据显示，BGB-16673具有良好的药理学特性、高活性和高选择性、良好的口服生物利用度和较长的半衰期。动物研究中耐受性良好，同时，BGB-16673具有克服耐药突变（如BTK C481S、T474和L528W）的潜力，小鼠模型显示BGB-16673对C481S突变肿瘤的抑制效果强于礼来BTK非共价抑制剂吡托布替尼。

BGB-16673的全球1期临床剂量递增数据表明，BGB-16673对于BTKi耐药的CLL/SLL患者的 ORR 为70%（N=10）优于Nurix的同种类型的产品NX-2127（ORR =41%，N=27）和NX-5948（ORR=43%，N=7）。

安全性方面，BGB-16673在既往接受过多线治疗的患者人群中安全性特征良好，未达到MTD、未见房颤、高血压，并且BGB-16673的3级中性粒细胞减少发生率（15.4%）低于NX-2127/NX-5948的42.6%/19.2%。公司计划在CLL/SLL和MCL患者中进行2期剂量扩展。

图3.BGB-16673耐受性数据

图4.BGB-16673疗效和安全性数据

PART.

02

海创药业HP518领跑国内，

或成国内首款口服AR降解剂？

海创药业专注于癌症、代谢疾病等重大治疗领域的创新药物研发，拥有“PROTAC靶向蛋白降解技术平台、氘代药物研发平台、靶向药物发现与验证平台及转化医学技术平台”4大核心技术平台。

在癌症和代谢疾病领域构建了有13项在研产品的产品管线，核心产品治疗前列腺癌症的HC-1119提交了新药上市申请，有3项产品进入临床试验的不同研究阶段段(HC-1119、HP518、HP501)。

图5.海创药业研发管线

P518是中国首款进入临床阶段的口服AR PROTAC在研药物，具有解决AR突变前列腺癌耐药性的潜力。HP518在动物模型上具有良好的口服暴露量和生物利用度。HP518对野生型AR及恩扎卢胺耐药的变异AR都有很高的降解活性，对AR具有很高的选择性，对AR依赖的前列腺癌细胞系有优异的抑癌活性，在前列腺癌动物模型上也展现了优异的药效。

目前，HP518的I期临床实验在澳大利亚开展，HP518临床la剂量爬坡研究在澳大利亚于2022年1月实现首例患者入组，澳大利亚Ⅰ期临床数据于2024年度美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）上首次发布。I期临床结果显示出积极信号，药物总体安全性良好，未出现明显的不良事件。

此外，HP518同适应症临床试验申请已获美国FDA批准，HP518中国临床试验申请于2023年11月获NMPA批准，2023年12月完成中国首例受试者给药。此次HP518澳大利亚Ⅰ期临床研究成果入选2024 ASCO也标志着相关临床研究数据得到国际顶级学术会议认可，HP518有望成为新一代治疗前列腺癌症的药物。

图6.HP518小鼠模型种抗肿瘤活性结果

PART.

03

海思科自研PROTAC平台成果丰硕，

三款药物迈入临床阶段

海思科率先在国内布局前沿的PROTAC技术平台，公司以开发针对肿瘤和自身免疫性疾病的First-in-class、高选择性且口服有效的蛋白降解类药物为目的，至今已布局数十款PROTAC项目，现有三款在研的处于临床1期PROTAC药物：HSK29116（BTK-PROTAC）、HSK40118（EGFR-PROTAC）和HSK38008（AR- PROTAC）。

图7.海思科PROTAC在研管线

HSK29116是中国首款、全球第二款进入临床的口服BTK-PROTAC小分子抗肿瘤药物，和全球首款上市的BTK抑制剂伊布替尼相比，其靶点选择性更强且药物灵敏度更高，2021年8月实现首例患者入组，有望成为first-in-class药物。

图8.HSK29116与伊布替尼的靶点选择性比较

HSK40118片是海思科自主研发的口服EGFR-PROTAC小分子抗肿瘤药物，是基于海思科领先的PROTAC研发平台筛选出的第2个小分子抗肿瘤药物，临床拟用于治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），目前NSCLC适应症处于临床1期阶段。2023年3月完成首例患者入组，计划入组220例EGFRi耐药NSCLC患者。

HSK38008口服制剂是海思科自主研发的全球首个口服AR-V7降解剂，用于前列腺癌的治疗。细胞增殖结果显示，HSK38008能够显著抑制AR-V7阳性细胞系(如22RV1)中的细胞增殖，并且在与恩杂鲁胺联合使用时表现出对VCAP(人前列腺癌细胞)的抗增殖具有协同作用。

体内药效方面，在AR-V7突变的22RV1去势小鼠移植瘤模型中，HSK38008剂量依赖性地抑制了肿瘤生长，在10mpk时TGI＝89.8%，30mpk时显示出完全的肿瘤消退，药效显著优于ARV-110和恩杂鲁胺。该药物目前处于1期临床阶段，于2023年4月完成首例患者入组，计划入组99例mCRPC患者。

PART.

04

小结

国内的一些其他药企像恒瑞医药、贝达药业、齐鲁制药等均在蛋白降解药物方面有所布局，这说明PROTAC技术在临床治疗和市场空间上都具备了强大的开发潜力，未来可期。

编者按：

展望未来，PROTAC技术的发展潜力巨大。国内众多药企纷纷布局蛋白降解药物领域，共同推动这一技术的临床应用和市场拓展。我们有理由相信，在不久的将来，PROTAC药物将在临床治疗和市场空间上发挥更加重要的作用，为人类健康事业贡献更多的力量。

参考资料

1.百济神州、海创药业、海思科医药官网、公告

2.德邦证券研报、太平洋证券研报

*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！

点击下方“药渡“，关注更多精彩内容

纳入突破性治疗，双抗ADC迎来最新进展

点击蓝字 关注我们