核药赛道日渐火热，诺华可谓是当之无愧的领头羊。2018年，诺华的Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）被FDA批准用于过表达生长抑素受体的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤。2022年，诺华的Pluvicto（177Lu-PSMA-617）在mCRPC患者中的获批，更是治疗用核药的一个里程碑事件。Lutathera和Pluvicto的商业化成功，奠定了诺华在核药赛道的领先地位。
近日，诺华为了进一步扩大其在Radioligand Therapy的布局，扩大与日本Peptidream公司的多肽发现合作，并收购了Mariana Oncology公司获得其一系列核药管线。接下来，笔者主要介绍一下这两家公司的突出技术点，满足好奇心，这两家公司到底有什么被诺华看中。
Peptidream是一家位于日本的生物公司，成立于2006年，专注于开发和应用多肽药物发现技术，其核心技术平台为Proprietary Drug Discovery Platform System(PDPS) 。PDPS是基于体外mRNA展示技术，能够生成高度多样化的大环肽文库，这些文库可以针对几乎任何感兴趣的生物靶点进行筛选，快速(~1个月)并高成功率(>95%)发现命中分子，从而开发基于多肽、小分子或Peptide Drug Conjugates(PDC)的疗法。
mRNA展示技术大概的技术路线如下，先构建大容量随机DNA库，在体外将其转录为mRNA，并在3’端连接嘌呤霉素。接着，在体外利用核糖体以mRNA-Linker-Puromycin为模板翻成mRNA-肽复合物，这是其核心步骤。Puromycin具有与酪氨酰-tRNA末端相似的结构，能够进入核糖体A位点，其结构上的O-甲基酪氨酸与肽链C端氨基酸形成共价连接，从而将mRNA和生成的肽链连接起来。
此外，由于mRNA易降解，且RNA的二、三级结构会与靶点发生竞争性结合，产生干扰，因此需将mRNA逆转录cDNA。所有肽都用各自的 mRNA/CDA 标签进行“条形码”编码。对得到的cDNA/mRNA-肽复合物库进行筛选，并分离出可特异性结合目标靶点的cDNA/mRNA-肽复合物。最后，与噬菌体展示类似，mRNA展示技术也是通过DNA测序对特异性序列进行简单的反推，也可以通过PCR和连续富集循环进行扩增。
除了mRNA展示技术的打底，Peptidream PDPS的核心竞争力还在于Flexizyme酶。PDPS除了在体外能够无细胞的转录翻译20种天然氨基酸之外，还能翻译大量非天然氨基酸，大大扩展了库的多样性，这就归功于Flexizyme酶。Flexizyme是一种体外进化的核酶，由共同创始人Hiroaki Suga发现。Flexizyme 酶能高效催化天然氨基酸和特殊氨基酸与tRNA 结合形成tRNA-氨基酸复合物，为翻译做准备。
研究人员先使用Flexizyme连接非天然氨基酸与相应tRNA，并将其作为元件加入到翻译系统中，从而获得非天然多肽。Peptidream目前对外宣传是能够翻译三千多种天然、非天然氨基酸，肽库库容可以做到Trillions数万亿条，多样性十分可观。
图1.Overview Of mRNA DisplayPeptidream专注于“大环肽”这一点也值得一说。Peptidream认为20个氨基酸以内的大环肽与相同序列的线性肽相比，具有更高的体内稳定性和更高的活性及特异性。图2.Stability of Linear Peptides and Macrocyclic Peptides in vivoPeptidream的PDPS平台可以产生数万亿个大环肽库，包含天然、非天然氨基酸，其多样性无法比拟，大大提高筛选成功率以及多维度选择的空间。此外，无需细胞、DNA tag都显著加速药物发现过程。Peptidream还在持续开发，包括氨基酸种类、自动化系统、辅助计算机设计等。基于其领先的技术平台，Peptidream 建立了广泛的全球研发伙伴网络，推动了多样且多元化的研究性治疗药物管线的开发与商业化，其商业合作伙伴包括礼来、Novartis、默克、BMS等众多跨国药企。在放射性药物递送领域，多肽相对抗体渗透性及半衰期优势更为明显。目前上市的Novartis的Lutathera和Pluvicto，均为多肽偶联核素。Novartis与Peptidream合作，也是看重其特有的PDPS系统，挖掘新大环肽，这些多肽可能用于与放射性核素的结合或其他治疗和诊断应用。图3.Proprietary Drug Discovery Platform System(PDPS)2024年5月2日，Novartis宣布收购Mariana Oncology，以加强放射性配体疗法的布局。根据协议条款，Novartis将支付10亿美元预付款，并在完成预定里程碑后再支付7.5亿美元。Mariana Oncology成立于2021年，聚焦开发靶向肽核药，主要项目MC-339是一种基于锕的放射性配体疗法，正在研究用于治疗小细胞肺癌，其靶点并未披露。Mariana Oncology的配体发现平台，根据靶标是否具有结构化细胞外结构域、是否内化、是否需要内化、是否会脱落等，选择合适模式。针对具有明确细胞外结构域的靶点，采用大环肽；在其他结构不太明确的高价值靶点或脱落的靶点中，采用专有的肽和非肽方法。具体技术平台并未透露。Novartis也许看中其较为完善的配体发现平台。除了配体发现平台外，Mariana Oncology还具有放射偶联平台，利用α和β放射性核素满足不同的治疗需求。目前上市的两款放射性Lutathera和Pluvicto均使用了Lu-177以产生β粒子，目前还没有α放射性药物获批上市。α核素的可用性为放射免疫治疗提供新的可能性。在同位素选择方面，需要结合考虑同位素特性与靶向药物动力学。与β粒子相比，α粒子具有传能线密度（Linear Energy Transfer，LET）高和射程短的特点，因此所需放射性剂量较低且不会伤害到附近健康细胞。此外，α粒子能更好生产“新抗原”，这可能会使肿瘤对免疫疗法更加敏感。Mariana Oncology为了在2024年将MC-339推进临床，已经建立了放射性药物的制造能力。由于核素的放射性和半衰期短问题，对于生产、运输、存放等均有不小的挑战。Novartis在去年就出现过Lu177的供应危机。Novartis指出，Mariana Oncology临床供应能力是收购交易的积极因素之一。图4.Mariana Oncology’s Radioligand：Ligand-Linker-Chelator-Radionuclide诺华旗下2款核药Lutathera和Pluvicto在2023年总销售额突破15亿美元，其突破性的治疗和商业化的成功，使得全球核药赛道发展势头强劲。核药领域还有很多值得探索，例如低表达靶点、不同Size不同半衰期的配体、不同性质的Linker、创新的螯合剂、配体与核素的配对等等。当然，核药的发展离不开同位素的供应、生产、运输、废料处理等问题，也离不开医院配备的设备、肿瘤核医专家等，这些基础建设是需要进一步加强的。参考来源：
1、DOI: 10.1038/S41570-019-0159-2
2、https://www.peptidream.com/en/science/evolution/
3、https://www.peptidream.com/en/science/pdps/
4、https://www.marianaoncology.com/our-science/
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