礼来启动LY3537031治疗减重的一期临床，公司还有哪些GLP-1药物值得关注？
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近日，礼来在Clinicaltrials.gov注册了LY3537031治疗减重的一期临床试验。
该研究由3部分组成，A部分将研究LY3537031在超重和肥胖受试者中的安全性和耐受性；B部分和C部分将研究LY3537031在健康受试者中的安全性和耐受性；C部分将只包括日本和中国的健康受试者。研究将对受试者进行血液学检查，旨在测量LY3537031的血药浓度及半衰期；此外，受试者的体重将被监测。该研究将持续开展约20周，不包括筛选期。
一
关于LY3537031
LY3537031是一款胰高血糖素样肽1（GLP-1）/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）双靶点受体协同激动剂。GLP-1是当下最火的降糖减重明星靶点，GIP是一种肠促胰岛素，由小肠上部的K细胞分泌，正常生理条件下，餐后GIP水平大约是GLP-1的四倍。
与GLP-1不同的是，GIP具有糖依赖的促胰高血糖素性和促胰岛素性，即低血糖条件下刺激胰高血糖素分泌，高血糖条件下刺激胰岛素分泌。与单一胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）相比，多靶点药物的开发将提供更大的治疗潜力。二
关于礼来在GLP-1领域的布局
据不完全统计，目前礼来在GLP-1领域共布局10余款药物；
除早期布局的单靶点GLP-1RA药物艾塞那肽、度拉糖肽以外，GLP-1/GIP双重激动剂替尔泊肽自2022年5月首次获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市后，一跃成为礼来的新王牌。2023年，替尔泊肽降糖版Mounjaro和减重版Zepbound累计贡献超53亿美元的销量。除替尔泊肽和本次进入I期临床的LY3537031外，在GLP-1/GIP双重激动剂布局的药物还包括另外一款药物LY3493269，未来期待企业披露更多关于上述药物的研究数据。
此外，公司与信达生物合作开发的胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）/胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂玛仕度肽（IBI362），在今年2月和8月向国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）分别提交减重和降糖适应症的上市申请获受理。作为一种胃泌酸调节素创新化合物（OXM3），玛仕度肽利用脂肪酰基侧链延长作用时间，允许每周给药一次。玛仕度肽是国内研发进度最快的双靶点GLP-1RA；除了GLP-1R激动剂具有的促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用外，玛仕度肽还可能通过GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝脏脂肪代谢等效应。胰高血糖素（GCG）由胰腺α-细胞在低水平血糖时分泌，通过刺激糖原分解和糖异生来提高血糖浓度，从而改善低血糖状态，将GLP-1R激动剂的厌食和降糖作用以及GCGR介导的能量消耗增加作用相结合，具有较大应用前景。
除双靶点抑制剂外，公司还有一款三重激素受体激动剂retatrutide（LY3437943），能够同时激活GLP-1、GIP和GCGR，具有改善代谢功能和促进体重减轻的潜力。2024年6月，公司在Nature Medicin杂志上发表了retatrutide治疗代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）的IIa期临床数据，显示该药物能够显著减少MASLD患者的肝脏脂肪含量，且存在剂量依赖性，最高降幅可达86%，并与体重减轻、腹内脂肪减少和代谢指标改善相关。
另外，礼来还有一款药物orforglipron，是小分子GLP-1领域进展最快的产品，处于临床3期研究阶段。相对于其他口服肽类，orforglipron在服用过程不受食物或水的限制，具有一定的优势。II期临床显示，在至少有一种体重相关合并症（不包括2型糖尿病）的肥胖或者超重成年患者中，Orforglipron显示出显著的体重减轻；在26周时，Orforglipron组Hb1Ac降低2.1%，而安慰剂和度拉糖肽组分别为0.4%和1.1%，达到了主要和次要治疗终点。
三
关于GLP-1药物市场
除礼来的替尔泊肽外，诺和诺德的司美格鲁肽是全球GLP-1药物中的销量最高的药物，最早于2021年在中国获批用于糖尿病的治疗，2023年全球销售额达212亿美元；据悉，司美格鲁肽原研药专利在中国的有效期截止至2026年，目前国内企业齐鲁、九源基因、丽珠等多家企业正在布局司美格鲁肽相关业务。除此以外，国内企业仁会生物开发的贝那鲁肽、翰森制药开发的洛塞那肽、以及华东医药、通化东宝/科兴、正大天晴开发的GLP-1药物均已在国内陆续获批。
国内获批的GLP-1药物
根据灼识咨询数据，2022年全球GLP-1市场规模约为198.5亿美元，预计2030年将快速增长至552亿美元，占全球整体糖尿病药物市场57%。根据IQVIA抽样统计估测数据，2023年GLP-1激动剂药物国内终端销售金额为人民币60.58亿元；有分析师预测，2030年我国GLP-1的市场规模将超600亿元。
参考资料
1、Clinicaltrials网站
2、医药笔记、Hanson临床科研、猎药人俱乐部、澎湃新闻、人民日报
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