撰文丨王聪
膜蛋白（Membrane protein）是众多细胞功能的核心，开发出通用的调控膜蛋白的方法，对于基础研究和疾病治疗应用都具有重大意义。调控膜蛋白的传统方法通常依赖于基因操作，但并非所有细胞或组织都可以进行此类操作。另一种方法是使用抑制剂通过药理学途径阻断其受体活性，但只有一小部分膜蛋白已知具有足够效力和特异性的拮抗剂。此外，某些具有组成性活性的膜蛋白家族无法通过拮抗剂方法进行调节。近年来，利用异双功能分子进行靶向降解已成为调控膜蛋白水平和活性的新机制。这些分子通常含有一种与目标蛋白（POI）结合的配体，以及另一种膜E3连接酶或内化效应物激动剂，以诱导溶酶体介导的蛋白质降解，例如PROTAC、LYTAC等。虽然这些方法很有前景，但通常会受到一些限制，例如效应分子的组织特异性表达，以及在需要激动剂驱动内化作用时可能出现非预期激活内源性通路等问题。此外，效果有限仍然是一个瓶颈，许多此类方法只能实现不到70%的蛋白质降解，这可能不足以产生所需的治疗效应。2024年9月25日，Dana-Farber癌症研究中心/哈佛大学医学院周昕团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Transferrin receptor targeting chimeras for membrane protein degradation 的研究论文。癌细胞需要大量的铁来快速增殖，这导致其细胞表面转铁蛋白受体1（TfR1）的表达水平显著上调，该受体通过与转铁蛋白结合来介导细胞对铁的吸收。研究团队利用这一现象以及TfR1快速内化的特点，开发了一种新型蛋白降解剂——转铁蛋白受体靶向嵌合体（TransTAC），其通过工程设计，让目标蛋白和TfR1从细胞表面快速共内化，进而使目标蛋白进入溶酶体降解途径，实现对各种膜蛋白的高效降解。该研究开发的TransTAC代表了一个有前景的双功能抗体新家族，可用于精确调控膜蛋白和肿瘤靶向治疗。
周昕博士，现为Dana-Farber癌症研究中心/哈佛大学医学院助理教授，她的实验室整合了化学生物学、合成生物学和蛋白质工程，以探索和改变细胞如何感知癌症和免疫细胞模型中的信号。设计了生物降解剂、状态特异性蛋白结合剂和变构酶，以研究细胞对细胞外信号的反应，以及这些过程在疾病中如何发生改变。其研究涵盖了四个密切相关的领域：工程结合、设计条件激活、重塑细胞对蛋白质的反应、构建变构蛋白开关。重点关注的通路和疾病模型包括：受体酪氨酸激酶信号通路与非小细胞肺癌耐药机制；T细胞和CAR-T细胞中的免疫检查点受体和受体近端信号机制；自身免疫和癌症中的G蛋白偶联受体。
为了开发一种适用于广泛组织类型的高效膜蛋白降解新方法，研究团队选择了转铁蛋白受体1（Transferrin Receptor 1，TfR1）作为一种有潜力的细胞效应物。TfR1参与细胞内铁的摄取，其在大多数人类细胞中表达量较低。而快速分裂的细胞（例如癌细胞或活化的T细胞）由于对铁的需求增加，TfR1表达水平会显著上调。此前的研究已经将TfR1用于肿瘤成像、药物递送或直接作为癌症治疗靶点，并取得了令人鼓舞的成果。除了在增殖细胞中过表达外，TfR1的另一个显著特征是它会持续进行由网格蛋白介导的内吞作用，这意味着它不需要激动剂来诱导内化。此外，TfR1的内化速度非常快，可高达每秒500个分子，这表明通过TFR1的靶向内化可能是一种非常高效的方法。在这项最新研究中，研究团队利用了TfR1的这些特性，并运用蛋白质工程策略开发了一种新型蛋白降解剂——转铁蛋白受体靶向嵌合体（TransTAC）。TransTAC是一种通过工程改造获得的异双特异性抗体，它能通过细胞表面的TfR1高效地将目标蛋白内化，从而使它们进入内吞溶酶体途径，进而实现靶向膜蛋白降解。研究团队进一步证明，TransTAC能够高效降解各种类型的膜蛋白——单次跨膜蛋白、多次跨膜蛋白、天然膜蛋白或合成膜蛋白，包括表皮生长因子受体（EGFR）、PD-L1、CD20和嵌合抗原受体（CAR）。在不同的细胞系统中实现了超过80%的目标膜蛋白降解效率。TransTAC的一个引人关注的特征是靶向内化的快速动力学，在嵌合抗原受体（CAR）的情况下，内化过程在几分钟的时间范围内完成。研究团队进一步验证，TransTAC能够实现对人类原代CAR-T进行可逆控制，并在小鼠异种移植模型中实现了对携表皮生长因子受体（EGFR）基因突变驱动的耐药性肺癌的靶向降解治疗，从而帮助解决此类癌症缺乏治疗方案的紧迫挑战。总的来说，该研究开发的转铁蛋白受体靶向嵌合体（TransTAC）是一种具有巨大潜力的新型双功能抗体，为膜蛋白的精确调控和癌症靶向治疗提供了一条新途径。https://www.nature.com/articles/s41586-024-07947-3
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