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根据最新的统计数据，2022年全球肺癌新增病例约248万例，占全球癌症新增病例总数的12.4%[1]。
在肺癌的多种类型中，小细胞肺癌（SCLC）因其预后极差而备受关注。SCLC患者的5年总生存率仅为5%至10%，而广泛期SCLC（ES-SCLC）患者的中位总生存期（OS）大约只有12个月。尽管SCLC在所有肺癌中的占比仅为15%，但它却影响着全球约37.2万名患者的生命。这些数字的背后，是患者对SCLC新疗法的急切需求与期待，以及现有疗法所未能满足的巨大治疗缺口。
因此，对于SCLC患者来说，开发新疗法的需求尤为迫切。全球范围内的患者都在期待能够改善预后、延长生存期的新治疗方案。
未被满足的SCLC需求
SCLC异质性高、侵袭性强，是一种“顽固性癌症”，以快速生长和早期广泛转移为特征，约2/3的患者在确诊时已处于广泛期[2]。SCLC患者面临的临床需求主要集中在提高治疗效果、减少耐药性、降低治疗相关不良事件以及延长生存期。目前，尽管免疫治疗药物如PD-1抑制剂为SCLC患者带来了新的治疗希望，但仍存在许多未被满足的需求。
首先，SCLC患者对放化疗的快速耐药性是一个重大挑战，这限制了治疗效果和患者的生存期。其次，高级别治疗相关不良事件的发生率高，严重影响患者的生活质量。此外，即使在2018年到2020年里面大家看到了希望，那时候四大PD-（L）1抑制剂O药（Opdivo）、K药（Keytruda）、T药（Tecentriq）、I药（Imfinzi）先后都获批了ES-SCLC适应症，PD-1药物联合化疗效果也显示出了接近于70%的较高应答率，但是这种应答的持续时间也相对较短，通常只能维持4至5个月。最后，对于PD-1抑制剂耐药的患者，有效的二线治疗选择非常有限，这直接影响了ES-SCLC的预后。因此，开发新的治疗策略，特别是针对DLL3等潜在靶点的新药，以及探索免疫治疗与放疗的联合应用，对于改善SCLC患者的治疗结果至关重要。
DLL3 ADC一路走到现在不容易！
DLL3靶点的成名确实与2016年的一笔巨额交易紧密相关。当时，艾伯维（AbbVie）为了进军实体瘤领域，看中了Stemcentrx公司管线中的DLL3 ADC产品Rova-T，并以58亿美元的价格将其收购。这一举措不仅显示了艾伯维对DLL3靶点潜力的认可，也反映了其在肿瘤治疗领域扩张的决心。然而，尽管Rova-T在初期展现出了一定的治疗潜力，特别是在DLL3高表达的小细胞肺癌（SCLC）患者中，其整体应答率达到了44%，但最终由于设计上的缺陷，Rova-T未能成功上市，成为药物。
安进公司的CD3/DLL3双特异性抗体Tarlatamab（AMG 757）在小细胞肺癌（SCLC）治疗领域的确取得了令人瞩目的进展。2020年，Tarlatamab的积极消息使得DLL3靶点的热度持续升温。到了2023年10月20日，安进更新了Tarlatamab三线疗法二期临床DeLLphi-301研究的数据，这些数据显示了Tarlatamab的显著疗效。在10mg剂量组中，共有100名患者，客观缓解率（ORR；主要终点）达到了40%。这一数据远高于现有三线疗法的响应率，后者一般在14%-21%之间。此外，关键次要终点中位无进展生存期（mPFS）为4.9个月（95% CI：2.9，6.7），中位总生存期（mOS）为14.3个月（95% CI：10.8，NE），均优于现有疗法，后者的中位生存期不超过6个月。Tarlatamab的这些疗效数据确实非常惊艳，标志着DLL3靶点在SCLC治疗中的重要突破。如今，Tarlatamab已经在美国获批上市，为SCLC患者提供了新的治疗选择。
近年来，在诺华和默沙东这两大制药巨头通过大额交易加入DLL3药物研发战之后，这一领域的热度得到了显著提升。然而，靶向DLL3的ADC药物开发进展仍就是不温不火，可能与药物设计的复杂性、临床试验的结果以及药物安全性和有效性的要求有关。
肿瘤药物研发的路线从来没有好走的道路和快速的捷径。有的只有一次次的失败，一次次的煎熬，一次次的“再来一次”！终于，2024年10月24日，DLL3 ADC赛道终于柳暗花明——再鼎医药有限公司在西班牙巴塞罗那举行的2024年EORTC-NCI-AACR（ENA）大会上，以全体会议口头报告的形式，公布了正在进行的ZL-1310全球1a期临床研究数据，ZL-1310是一款靶向Delta样配体3（DLL3）潜在的同类最优的新一代抗体偶联药物（ADC），DLL3在超过85%以上的小细胞肺癌中异常表达1-4，但在健康组织中极少表达。ZL-1310正在此前接受过至少一种含铂化疗方案治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中进行临床研究。ZL-1310的临床结果确实为DLL3 ADC领域带来了突破性的进展。根据报道，ZL-1310在小细胞肺癌（SCLC）Ia期的积极结果令人瞩目，其惊艳的客观缓解率（ORR）和安全性数据，标志着DLL3 ADC领域多年来报道的第一个积极临床结果。同时，ZL-1310也是首个公布数据的国产DLL3 ADC，这对于国内的药物研发来说是一个重要的里程碑。这一成果不仅提升了DLL3 ADC赛道的热度，也为SCLC患者带来了新的治疗希望。
后来居上的“ZL-1310”
由于对ES-SCLS二线疗法的迫切需求，FDA在今年5月加速审批批准了安进Tarlatamab上市，用于在铂类化疗后疾病进展的ES-SCLC患者。之所以Tarlatamab能消灭癌细胞，主要是因为准确地找到了DLL3靶点。Tarlatamab靶向的DLL3仅在SCLC这类神经内分泌肿瘤中特异性高表达（85%-94%[3]），在正常细胞上几乎不表达，这使得DLL3看起来几乎是专门为SCLC量身定做的靶点。Tarlatamab的上市无疑在ES-SCLC二线疗法领域迈出了重要一步，为患者提供了新的治疗选择，填补了靶向药物的空白。尽管如此，Tarlatamab在疗效、安全性和给药方式上仍有显著的提升空间。其客观缓解率（ORR）达到40%，意味着有四成患者实现了肿瘤的显著缩小或完全消失，这一成果虽然令人鼓舞，但距离完美仍有差距。
更令人关注的是Tarlatamab的安全性问题。高达近60%的患者经历了3级及以上的治疗相关不良事件（TEAE），49%的患者出现了细胞因子释放综合征（CRS），而7%的患者遭遇了免疫效应细胞相关神经毒性（ICANs）。这些副作用的存在不仅对患者的生活质量构成影响，也对治疗的安全性提出了挑战。为了减轻这些副作用，Tarlatamab需要采用递增剂量给药的方式，这不仅要求严格控制输注时间和速率，还需要使用特定的输注泵，增加了治疗的复杂性。
对于ES-SCLC患者来说，Tarlatamab虽然在一定程度上解决了治疗难题，但显然还有很大的进步空间。
与Tarlatamab相比，ZL-1310作为一款针对DLL3靶点的ADC药物，其临床数据表现出色，在多个方面显示出了潜在的优势。根据再鼎医药公布的1a期临床研究数据，ZL-1310在复发的广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者中展现出了良好的客观缓解率（ORR）和安全性。具体来说，ZL-1310在所有测试剂量水平的ORR达到了74%，这一数据远高于Tarlatamab的40%。此外，ZL-1310在脑转移患者中的ORR更是达到了100%，这在DLL3 ADC领域是一个令人瞩目的成就。
ZL-1310的这一表现不仅在疗效上弥补了Tarlatamab的不足，而且在安全性方面也显示出了积极的迹象。在III期二线治疗与拓扑替康的对照试验中，ZL-1310的五级严重不良反应发生率与拓扑替康相当，都是22%，这表明ZL-1310在安全性上也具有竞争力。
（图片来源：再鼎医药官网）
未来展望
在治疗SCLC这条充满挑战的道路上，我们见证了无数艰难的探索和努力。然而，随着时间的推移，我们开始看到了更多的希望。
艾伯维以58亿美元收购Rova-T的大手笔，不仅彰显了大型跨国公司（MNC）对DLL3这一靶点的重视，也反映了他们对小细胞肺癌（SCLC）治疗领域的信心和期待。紧接着，诺华在去年11月以1亿美元的首付款和高达10.1亿美元的里程碑付款，从传奇生物引进了靶向DLL3的CAR-T疗法，这一举措进一步强化了MNC对DLL3靶点的兴趣。今年1月，默沙东以6.8亿美元收购了Harpoon Therapeutics，获得了其DLL3/CD3/Albumin三特异性抗体，这笔交易再次印证了MNC对DLL3靶点的高度关注。就在ZL-1310数据公布后，再鼎医药股价次日大涨15%，这一市场反应足以说明市场对这款产品临床数据的高度认可。
这些连续的大型交易不仅标志着DLL3靶点在SCLC治疗中的潜力，也预示着MNC对这一领域的投资热情。可以预见，在ZL-1310的推动下，DLL3靶点的热度会进一步上升。特别是在Tarlatamab成功上市后，DLL3靶点的可行性得到了实际验证，DLL3靶点的研究和开发可能会迎来更多的资金和科研投入，为SCLC患者带来更多的治疗希望。
如果说艾加莫德是再鼎医药业绩全面转向的拐点，那么ZL-1310可以说是将再鼎医药推向了顶峰。这一变化不仅证明了再鼎医药在药物研发上的实力，也显示了其在全球范围内开展临床试验的能力。ZL-1310的成功，作为公司全球化战略的一部分，不仅在国内引起了广泛关注，也在国际舞台上展现了再鼎医药的竞争力。随着公司在全球临床研究领域的不断深入，我们可以预见再鼎医药将持续布局更多具有潜力的优质管线，进一步巩固其在生物医药领域的地位。毋庸置疑，ZL-1310优秀的临床数据已经不得不让投资者们重新审视评估再鼎医药的投资潜力。再鼎医药已经不再是昔日的初创企业，而是正在成长为一个具有全球竞争力的生物医药公司。
参考资料
[1]Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2024. 74(3):229-263.
[2]1. Liling Huang, Yu Feng, Tongji Xie, et al. Incidence, survival comparison, and novel prognostic evaluation approaches for stage iii-iv pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma and small cell lung cancer. BMC Cancer. 2023 Apr 5;23(1):312.
[3]Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine. 2023. 389(22): 2063-2075.
4.再鼎医药官网
5.其余素材来源官方媒体/网络新闻
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