首个且唯一! 辉大基因CRISPR/Cas13 RNA编辑疗法IND获FDA批准
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2024年11月4日,辉大基因宣布,其开发的HG202的新药临床试验申请(IND)已获得美国FDA批准,用于新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)。HG202是首个进入临床阶段的CRISPR/Cas13 RNA编辑疗法,也是唯一针对湿性年龄相关性黄斑变性 (nAMD) 的临床阶段RNA靶向治疗。
关于HG202
作为一种“一次性”疗法,HG202有望产生更强大和持久的疗效,且对目前常规临床使用的连续玻璃体内抗 VEGF 药物反应不佳的患者有益。
SIGHT-I 是一项开放标签、多中心和剂量递增研究,旨在通过评估患者在采用HG202不同剂量下的安全性和耐受性。
研究显示,截至 2024 年 3 月,低剂量队列的第一名受试者在 8 个月内曾注射过 6 次抗 VEGF注射,注射前黄斑积液持续存在,在基线包括CRT 为 233 µm 和 BCVA 为 29 个字母。注射后视网膜液明显消除,注射后4周和8周CRT分别恢复到162和155µm。从注射后第4周开始观察到近15个字母的BCVA改善,并持续到注射后第8周。
在安全性上,低剂量组中的三名参与者在注射 HG202 后 4 至 6 个月内接受随访,并持续观察。未报告与 AAV 或 CRISPR/Cas13 相关的药物相关严重不良事件,也未报告炎症或急性视网膜毒性迹象。与视网膜下手术相关的不良事件大多是轻微和短暂的,无需任何干预即可解决。
此外,激光诱导CNV小鼠的临床前研究表明,HG202的递送使CNV面积减少87%,优于抗VEGF抗体和AAV抗VEGF基因疗法。
关于黄斑变性
随着全球人口老龄化的加剧,眼科疾病的患者和市场正在逐年增加,年龄相关黄斑变性(AMD)、糖尿病黄斑水肿(DME)和视网膜静脉阻塞(RVO)这三种视网膜疾病,影响了全球约7000 万人,是视力丧失的主要原因之一。
根据弗若斯特沙利文数据,2020 年美国的湿性老年性黄斑变性(wAMD)患者人数达到186.65 万,预计到2025 年将达到197.29 万,到2030 年将达到207.73万。在中国,湿性老年性黄斑变性的患病率从2016 年的329 万例增长至2020 年的376 万例,复合年增长率为3.4%,预计到2025 年将进一步增长至432 万例,2020 年至2025 年的复合年增长率为2.8%。
中国及美国湿性老年性黄斑变性患病人数及预测(万人)
血管内皮生长因子(VEGF)的高表达与新生血管性视网膜疾病的发生发展密切相关,抗VEGF 眼科药物成为治疗视网膜病变的标准疗法。目前全球有5 款抗VEGF 眼科药物获批上市,分别是雷珠单抗(Lucentis)、阿柏西普(Eylea)、布西珠单抗(Beovu)和法瑞西单抗。
从药物销售额来看,全球抗VEGF 眼科用药市场销售额呈增长态势,2022 年超过170 亿美元。其中雷珠单抗全球销售额连续5 年超30 亿美元,阿柏西普全球销售额呈快速增长态势,2022 年销售额达136.15 亿美元,成为全球最畅销的抗VEGF 眼科药物。法瑞西单抗自2022 年1 月上市以来,销售额表现不错,2022年全球销售额达到6.20 亿美元,2023 年总销售额高达26.67 亿美元。
抗VEGF 眼科生物药全球销售额(亿美元)
目前湿性老年性黄斑变性适应症患者的治疗选择主要为VEGF 单抗疗法,单靶点抗VEGF 疗法面临的一个主要挑战是当抑制VEGF 通路时,其他促血管生成因子(如FGF-2)的表达可能被上调,从而限制单靶点VEGF 抑制剂的疗效。同时还有给药频率等因素影响,wAMD 和DME 患者的临床需求尚未被完全满足,患者亟需疗效更优、风险更小、更加便捷的抗VEGF 药物。
关于基因编辑疗法
基因编辑是指用可编辑的核酸酶识别基因组特定位点并介导DNA 双链断裂,随后诱发内源性DNA 修复机制,从而实现对DNA 序列的定点修饰的技术,包括靶向敲除或插入基因。基因编辑本质上是一种技术手段,由于多种疾病的发生与基因的错误表达直接相关,因此该技术有望实现疾病治疗。
目前,基因编辑工具手段经历了ZFNs 技术、TALENs 技术、CRISPR技术的更新迭代发展;完成序列的识别与剪切所依靠的基因编辑工具是各个企业研发重点,识别效率与剪切准确率是决定最终治疗效果的关键。
CRISPR 技术来源于细菌抵御外来噬菌体入侵的机制,细菌通过识别噬菌体的DNA 结构进而完成剪切。CRISPR 的识别DNA 序列由sgRNA 完成,该结构由crRNA和tracrRNA 两部分组成,切割由Cas9 蛋白完成。由于该机制中识别位点的特异性由RNA 决定而并非蛋白质,因此操作更加简单便宜,且可以剪切多个位点,是目前最便捷、应用最广泛的基因编辑工具。CRISPR 技术仍然在向外衍生,例如可更换Cas 蛋白,从Cas9 更换至Cas12、Cas13 等,以图更精确地剪切目标序列。
目前,大部分关于CRISPR/Cas9 的专利技术,基本属于国外。围绕专利相关的壁垒,国内企业一部分选择基于底层技术进行创新,一部分则选择在众多的家族蛋白中,选择其他Cas 蛋白进行研究和突破。其中,以CRISPR/Cas12、CRISPR/Cas13 基因编辑技术的研究较多。
CRISPR/Cas13属于CRISPR/Cas系统中的第二大类VI型,包含单一的效应蛋白质Cas13,与crispr RNA(crRNA)组装时形成一个由crRNA引导的RNA靶向效应复合物。截至目前,共发现有6种效应蛋白属于CRISPR/Cas13家族,即Cas13a、Cas13b、Cas13c、Cas13d、Cas13X和Cas13Y。Cas13蛋白不需要反式激活RNA(tracr RNA)或内源性核糖核酸酶(RNase),其本身具有两种不同的RNase活性,分别是将pre-crRNA预处理成成熟的crRNA和对靶标RNA进行剪切。依赖于Cas13非特异的RNA切割能力,Cas13已被开发为体外核酸检测的高灵敏度诊断工具;此外,核酸编辑有望治疗遗传疾病,特别是在RNA水平的编辑,可以敲除疾病相关序列而使致病的功能性蛋白无法翻译。
与DNA碱基编辑相比,RNA碱基编辑不稳定且更容易逆转,并允许对编辑过程进行精细的控制。此外DNA编辑会影响所有转录产物,而RNA编辑时编辑和非编辑的转录产物可以同时存在,这相当于实现了一定的编辑剂量控制,并避免围绕基因组编辑产生的伦理问题。
关于辉大基因
辉大基因利用其专有的HG-PRECISE®平台来发现、设计和开发新的CRISPR基因疗法。公司正在推进多个临床项目,包括HG004、HG202、HG204以及HG302 DNA编辑疗法;临床前项目还包括针对ALS的HG303 DNA编辑以及针对阿尔茨海默病的CRISPR RNA编辑疗法。辉大基因拥有着丰富且深度的知识产权组合布局,正在成为神经和眼科基因治疗领域的领导者。
参考资料
1、公司官网
2、招商证券、东海证券、蛋壳研究院
3、莱博集团
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